COMPOSICIÓN: amantadina (como clorhidrato). INDICACIONES: Coadyuvante en el
manejo de la enfermedad de Parkinson, trastornos de movimiento extrapiramidales
inducidos por medicamentos. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad
al medicamento, lactancia. Pacientes con antecedentes de epilepsia o úlcera
gastroduodenal. Adminístrese con precaución en pacientes con arterioesclerosis cerebral.
El tratamiento no debe ser interrumpido bruscamente. EFECTOS SECUNDARIOS:
Náuseas, mareos, insomnio (5%-10%). Depresión, ansiedad, nerviosismo, alucinaciones,
confusión, dolor de cabeza, anorexia, boca seca, constipación, ataxia, nariz seca,
fatiga (1,5%). Intento de suicidio (< 0,1%). Edemas periféricos, hipotensión ortostática.
Retención urinaria, que desaparece con reducción de las dosis o supresión del fármaco.
POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN: Se recomienda aumentar progresivamente la posología
comenzando con una dosis de 100 mg al día en la mañana, hasta llegar a 400 mg al
día según las necesidades del paciente. No deben superarse las dosis máximas de 600
mg diarios. VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. PRESENTACIÓN: caja por 20 cápsulas
REGISTRO SANITARIO N° INVIMA 2017M-0001900-R2
REFERENCIAS:
1. Hubsher, G., Haider, M., & Okun, M. S. Amantadine: The journey from fighting flu to
treating Parkinson disease. Neurology, 2012; 78(14), 1096–1099;
2. Kim A, Kim YE, Yun JY, Kim HJ, et al. Amantadine and the Risk of Dyskinesia in
Patients with Early Parkinson’s Disease: An Open-Label, Pragmatic Trial. J Mov Disord.
2018 May;11(2):65-71;
3. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, et al. Amantadine for dyskinesias in Parkinson’s
disease: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010 Dec 31;5(12):e15298;
4. Dragaševiæ-Miškoviæ N, Petroviæ I, Stankoviæ I, Kostiæ VS. Chemical managment
of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease patients. Expert Opin Pharmacother.
2019 Feb;20(2):219-230;
5. Ward KM, Citrome L. Antipsychotic-Related Movement Disorders: Drug-Induced Parkinsonism
vs. Tardive Dyskinesia-Key Differences in Pathophysiology and Clinical
Management. Neurol Ther. 2018 Dec;7(2):233-248;
6. Yang TT, Wang L, Deng XY, Yu G. Pharmacological treatments for fatigue in patients
with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci.
2017;380:256-261

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR.
Cloxaquim® gotas
Solución oral
Antiepiléptico, tranquilizante (Clonazepam)
COMPOSICIÓN: Cada mL (30 gotas) de CLOXAQUIM® gotas contiene clonazepam 2,5
mg, excipientes c.s.
INDICACIONES: Anticonvulsivante y como alternativo o coadyuvante en el manejo de
ataque de pánico y fobia social, como apoyo a las terapias de comportamiento.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: solución oral.
DOSIFICACIÓN: Como Ansiolítico: En adultos: Dosis inicial en cuadros de pánico,
ansiedad generalizada y/o agorafobia: 0,25 mg 2 veces por día. De ser necesario, la
dosis puede incrementarse al cabo de 3 días, a 1 mg/día, repartido en 2 tomas. Iniciar
con la dosis más baja e incrementarla gradualmente para obtener el efecto deseado.
Como antiepiléptico: Lactantes mayores de un mes y niños hasta 10 años (o hasta 30
kg de peso).
Dosis inicial: 0,01 a 0,03 mg/kg/día divididos en 2 o 3 tomas. De ser necesario, esta
dosis puede aumentarse 0,25 mg a 0,50 mg cada 3 días hasta lograr el control de las
convulsiones, hasta que los efectos adversos impidan mayor incremento, o hasta alcanzar
la dosis considerada máxima de mantenimiento.
Dosis de mantenimiento: 0,1 a 0,2 mg/ kg/ día. La dosis máxima de 0,2 mg/kg/día no
debe sobrepasarse. Cuando sea posible la dosis diaria debe ser dividida en 3 tomas. Si
las tomas no resultan iguales, la dosis mayor debe administrarse antes de dormir.
Niños entre 10 y 16 años: 1,0-1,5 mg/día, dividida en 2 o 3 tomas. Puede aumentarse
en 0.25-0.5 mg cada 72 horas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 3-6 mg/día.
CLOXAQUIM Clonazepam Gotas 2.5mg/ml
En Adultos con dificultad para la deglución de comprimidos:
Dosis inicial: 1,5 mg/día divididos en 3 tomas. De ser necesario, esta dosis puede
aumentarse 0,5 mg a 1 mg cada 3 días hasta lograr el control de las convulsiones o
hasta que los efectos secundarios impidan seguir con el incremento.
Dosis de mantenimiento: Debe ser individualizada para cada paciente, de acuerdo con
la respuesta obtenida.
Dosis máxima: 20 mg/día.
CONTRAINDICACIONES (GOTAS): Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes,
embarazo y lactancia. Pacientes con hepatopatías e historia de alergia a las benzodiacepinas.
La suspensión brusca puede producir convulsiones. PRECAUCIONES:
Adminístrese con precaución en pacientes que requieran ánimo vigilante, miastenia
grave, glaucoma, insuficiencia respiratoria y/o renal. No ingerir bebidas alcohólicas
durante el tratamiento. Su uso induce conductas suicidas. Este medicamento contiene
propilenglicol, que puede causar acidosis láctica, hiperosmolalidad, hemólisis y depresión
del SNC.
INTERACCIONES: Niveles séricos disminuidos por: Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital
y ác. valproico. La carbamazepina puede aumentar su metabolismo y disminuye
su concentración sérica. Potenciación mutua de efectos con: Fármacos de acción central
(antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, antipsicóticos, analgésicos, alcohol).
Riesgo de pequeño mal con: ác. valproico. El uso de antidepresivos tricíclicos puede
disminuir el umbral convulsivo. Disminuye los efectos terapéuticos de la levodopa.
EFECTOS SOBRE CAPACIDAD DE CONDUCCIÓN: El tratamiento con clonazepam
puede producir una reducción en la capacidad de reacción, afectando la aptitud para la
conducción de vehículos y la operación de maquinarias. Este efecto se potencia con la
ingesta de alcohol. El paciente bajo tratamiento deberá evitar conducir vehículos, operar
maquinarias y realizar tareas de riesgo durante todo el tratamiento, o por lo menos,
durante los primeros días. El médico deberá evaluar la situación de acuerdo con la
respuesta del paciente y la posología utilizada.
CONSUMO DE ALCOHOL: Durante el tratamiento con clonazepam se encuentra contraindicado,
ya que el alcohol puede modificar las acciones del fármaco, disminuir la
eficacia del tratamiento y ocasionar inesperados efectos colaterales.
EFECTOS SECUNDARIOS: Muy frecuentemente: Sueño, adormecimiento y disminución
de la capacidad de coordinar movimientos, especialmente en ancianos y debilitados.
Frecuentemente: Mareos, dolor de cabeza, depresión, confusión, disfasia o disartria,
cambios en la libido, temblor, incontinencia urinaria, retención urinaria, náusea, vómito,
diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, sequedad de mucosa bucal. Ocasionalmente:
Hepatitis, ictericia, dermatitis, escozor, comezón, leucopenia, agranulocitosis, anemia,
trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, psicosis, diplopía,
excitación paradójica, nistagmo, alteraciones de la visión, alteraciones de la audición;
hipersalivación e hipersecreción bronquial que puede causar problemas respiratorios
en niños. Raramente: Depresión respiratoria e hipotensión con dosis altas por vía
inyectable; dolor en el sitio de inyección y tromboflebitis por vía intravenosa; bradicardia,
taquicardia, palpitaciones e hipertensión.
SOBREDOSIFICACIÓN: Síntomas: En caso de sobredosis o intoxicación, la sintomatología
clínica varía entre un paciente y otro, de acuerdo con la edad, la respuesta al
fármaco y el peso corporal. Estas manifestaciones pueden oscilar entre un cansancio
leve asociado a cefalea hasta un severo cuadro de ataxia, somnolencia, estupor, depresión
respiratoria, colapso circulatorio y finalmente coma. Tratamiento: En caso de una
intoxicación, deberán controlarse los signos vitales: Respiración, frecuencia del pulso y
presión arterial. Realizar un lavado gástrico, hidratación y medidas generales de apoyo.
En caso de hipotensión, deberán administrarse agentes simpaticomiméticos. Advertencia:
No está indicado el uso del antagonista benzodiacepínico flumazenil en pacientes
con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiacepinas. El antagonismo del
efecto benzodiacepínico en tales casos puede provocar convulsiones.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Las benzodiazepinas actúan como depresores
del SNC, produciendo todos sus niveles de depresión, desde una leve sedación
hasta hipnosis, con dependencia de la dosis. Se piensa que estimula los receptores de
GABA (ácido gamma aminobutírico) en el sistema reticular activador ascendente. Dado
que el GABA es inhibidor, la estimulación de los receptores aumenta la inhibición y
bloquea la excitación cortical y límbica después de estimular la formación reticular del
tallo cerebral.
PRESENTACIÓN: CLOXAQUIM® GOTAS, frasco por 25 mL, con agradable sabor a
durazno. (Reg. San. INVIMA 2016M-0017079).
REFERENCIAS:
1. Dunlop BW, et al. Ten ways to improve the treatment of depression and anxiety in
adulls. Ment Health Fam Med. 2013 Sep;10(3):175-81;
2. Dold M, et al. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2012, Issue 11. Art. No.:CD006391; 3. Chouinard G, et al. A double-blind randomized
clinical trial of rapid tranquilization with IM clonazepam and IM
haloperidol in agitated psychotic patients with manic symptoms. Can J Psychiatry. 1993;
38 Suppl 4:S114-21.

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR.
FERBIN®
(Ácido valproico)
Ferbin® 250 mg cápsula
Ferbin® cl 250 mg cápsula
Ferbin® jarabe
COMPOSICIÓN: Cada 5 mL de jarabe contienen 250 mL de ácido valproico. Cada
cápsula y cada cápsula dura con contenido líquido contiene 250 mg de ácido valproico,
excipientes c.s.
INDICACIONES: Antiepiléptico. Estabilizador del ánimo en enfermedad bipolar. Profilaxis
de los ataques de migraña
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula blanda; cápsula dura de gelatina con contenido
líquido; jarabe
DOSIFICACIÓN: Iniciar con 15 mg/kg de peso al día, con incrementos de 5-10 mg cada
semana, hasta lograr el control. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg de peso
al día. Si la dosis es mayor a 250 mg/día, fraccionar en 2 o más tomas, según criterio
médico.
CONTRAINDICACIONES: (CÁPSULA BLANDA) El divalproato sódico no debe ser
administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa.
El divalproato sódico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan
desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial
(POLG, ej. síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años
de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG). El divalproato
sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El
divalproato sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo
de la urea. El diva10lproato sódico está contraindicado en las siguientes situaciones:
Profilaxis de ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil que no
estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato.
El embarazo debe ser excluido antes del inicio del tratamiento con valproato. El divalproato
sódico está contraindicado en pacientes con porfiria. Riesgo de trastornos de la
densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de
FERBIN Ácido Valproico
osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda
monitorear la densidad mineral ósea del paciente. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Hepatotoxicidad Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte
de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron
durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal
puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo,
edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse
una pérdida de control de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente
por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática,
antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante
los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la
bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los
casos, aunque también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica
provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de
divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes
tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos
congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados de retraso mental y
con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia
ha indicado que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente
mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones
mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de
pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios
de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad,
la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye
considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento
debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa,
sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó a
pesar de la discontinuación del fármaco. Divalproato de sodio está contraindicado en
pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos causados por mutaciones
en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y
niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden
asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las muertes asociadas al
hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios
causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial (POLG) (ej:
Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos
síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes
con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG,
incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal,
mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor,
neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o
migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse
acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En
pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna
enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de sodio solo debe ser usado después
que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados
estrictamente durante el tratamiento con el divalproato de sodio por el desarrollo
de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico
de función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis mortal en
niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como
hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos
casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de
uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general
y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el
valproato. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal,
náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una
pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse
el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente
debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea. Encefalopatía
hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de
la terapia del valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías
genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa.
Antes de comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes
siguientes una evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable
o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con
el embarazo o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina
elevados en plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema
episódica, ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares
de UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente
hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan
síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia
con valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia
con valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento
y pensamientos suicidas Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos
o comportamientos suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier
indicación. El mayor riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se
observó tan temprano como una semana después de comenzar el tratamiento con AED
y persistió a lo largo de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos
o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia
que en los ensayos clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del
riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los
pacientes tratados con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la
aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas
y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el divalproato
sódico o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y
muchas otras enfermedades para las que se prescriben los AED están asociados con
morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si
surgen durante el tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor
debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado
puede estar relacionada con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y
familias deben ser informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición
o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el
estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos
suicidas, o pensamientos acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación
deben ser informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud.
Interacción con antibióticos carbapenem Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem,
imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico
en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las
concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después
de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa
debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente
o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En
pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión
periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y
otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato
deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y
en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia La frecuencia de efectos
adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar
relacionada con la dosis. En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que
puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia
de efectos adversos. Niñas / Mujeres Adolescentes / Mujeres en edad fértil / Embarazo
El divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, en las adolescentes, en las mujeres
de mujeres en edad fértil y embarazada a menos que otros posibles tratamientos alternativos
sean ineficaces o no tolerados, debe tenerse en cuenta su alto potencial teratogénicos
y el riesgo de trastornos del desarrollo en niños expuestos en el útero al
valproato. El beneficio y el riesgo deben reconsiderarse cuidadosamente en las revisiones
regulares de tratamiento, en la pubertad y cuando una mujer en edad fértil tratada
con divalproato de sodio planea un embarazo, o si queda embarazada. Las mujeres en
edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y ser
informado de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo.
El divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de migraña en las
mujeres embarazadas y en las mujeres en edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos
eficaces. El prescriptor debe asegurarse de que la paciente se le proporciona
información completa sobre los riesgos junto con los materiales pertinentes, como un
folleto de información te, para mantener a su comprensión de los riesgos. En particular,
el prescriptor debe asegurarse de que el paciente entiende: La naturaleza y la magnitud
de los riesgos de exposición durante el embarazo, en particular los riesgos teratogénicos
y los riesgos de trastornos del desarrollo. La necesidad de utilizar métodos anticonceptivos
eficaces. La necesidad de una revisión periódica del tratamiento. La necesidad
de consultar rápidamente a su médico si está pensando en quedar en embarazo o si hay
una posibilidad de embarazo. En las mujeres que planean quedar embarazadas deben
hacerse todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción,
si es posible. Profilaxis de los ataques de migraña: En las mujeres que planean
quedar embarazadas o que están embarazadas la terapia con valproato debería ser
detenido. La terapia de valproato sólo debe continuar después de una nueva evaluación
de los beneficios y riesgos del tratamiento con valproato para la paciente por un médico
experimentado en el tratamiento de la epilepsia o manía. Hiperamonemia Se ha reportado
hiperamonemia en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a
pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo
o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía
hiperamonémica y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia
también debe considerarse en pacientes que presenten hipotermia) Si el amonio está
aumentado, se debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas
para manejar la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar
desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes
y cuando se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de
amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse.
Hiperamonemia y encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato La
administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia
con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por
separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones
agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia
también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos,
signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada medicamento. Se sabe que la
monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas
innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un
riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado,
una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos
enmascarados existentes en personas susceptibles. Hipotermia La hipotermia, definida
como una caída involuntaria en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado
en asociación con la terapia con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia.
Esta reacción adversa puede ocurrir también en pacientes con administración
simultánea de topiramato con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato
o después de aumentar la dosis diaria del topiramato (Se debe considerar descontinuar
el topiramato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse
por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones
significativas en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio.
El manejo clínico debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral
Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible
temporalmente asociado con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los
pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas
de pacientes en valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento
debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral.
Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo
retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños
que fueron expuestos in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase
secundaria de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por
ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de
coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los
pacientes que reciban divalproato sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los
parámetros de coagulación antes de una cirugía planeada. La evidencia de hemorragia,
hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación, es una indicación
para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado que el divalproato sódico
puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente, que son capaces
de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente la concentración del
valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio de la terapia. El valproato
es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito ceto, que puede llevar a
una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha habido reportes de pruebas
de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se desconoce la importancia
clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato
estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales.
Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además, la relevancia de
estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral
máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar
los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los pacientes infectados
con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados clínicamente con
el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente
(CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma
valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano Se han reportado raramente
reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación temporal después
de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos y pediátricos (tiempo
promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque hubo un número limitado
de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se informó de al
menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo,
los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción
cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones
asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías de la prueba
de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia,
neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido
a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse otros síntomas y
signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, debe
suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque se
desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen
este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con hipersensibilidad multiórgano
indicaría que sería una posibilidad. Información para los pacientes Los pacientes y guardianes
deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia
podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto requieren prontamente una evaluación
médica adicional. Debería informarse a los pacientes y guardianes de los signos y
síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica y sugerirles de informar al
prescriptor si alguno de estos síntomas se produce. Ya que el divalproato sódico puede
producir depresión de SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del
SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no participar en actividades
peligrosas, tales como conducir un automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que
se sepa que no están somnolientos a causa del medicamento. Dado que el divalproato
sódico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las pacientes
femeninas en edad fértil que consideren el uso del divalproato sódico, deben ser advertidas
de los riesgos asociados con el uso del divalproato sódico durante el embarazo.
Existen raros reportes de residuo de la medicación en heces, algunos de los cuales se
han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo
ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos acortados del tránsito GI. En algunos
reportes se han observado residuos de la medicación en el contexto de diarrea. Se
recomienda verificar los niveles del valproato en plasma, en los pacientes que tienen
residuos de la medicación en las heces y deberá vigilarse la condición clínica del
paciente. Si es clínicamente indicado, podrá considerarse un tratamiento alternativo.
Uso pediátrico La experiencia indica que los niños menores de dos años corren un
riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente
aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico
se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como
agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse contra los riesgos. Por
encima de la edad de dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia
de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente
mayores. Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos
inductores enzimáticos, requerirán grandes dosis de mantenimiento para
alcanzar el objetivo total y las concentraciones del ácido valproico no ligado. La variabilidad
en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración total del
ácido valproico en suero. La interpretación de las concentraciones del ácido valproico
en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático
y el enlace a las proteínas. Uso geriátrico No se enrolaron pacientes mayores de 65
años en los estudios clínicos doble ciego prospectivo, de manía asociada con enfermedad
bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%)
eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65
años reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La interrupción
del valproato estuvo asociada ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está
claro si estos eventos indican riesgos adicionales o si resultan de la enfermedad médica
preexistente y del uso simultáneo de medicación entre estos pacientes. Un estudio de
pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con la
droga e interrupción de la droga debido a la somnolencia Debe reducirse la dosis inicial
en estos pacientes y deben considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del
tratamiento en pacientes con somnolencia excesiva. Riesgo de trastornos de la densidad
mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de osteopenia,
osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear
la densidad mineral ósea del paciente. CÁPSULA DURA DE CONTENIDO LÍQUIDO
CONTRAINDICACIONES: El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico/
valproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con
disfunción hepática significativa. El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico
está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales
causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de
Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche
desordenes relacionados con POLG). El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido
valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco.
El divalproato sódico/ valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado en pacientes
con trastornos conocidos del ciclo de la urea. El Divalproato de sodio/ valproato sódico/
ácido valproico está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres
embarazadas. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria.
Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede
conducir al desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a
largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente. ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES: Hepatotoxicidad: Se ha observado insuficiencia hepática
que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente
estos incidentes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Una
hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como
malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con
epilepsia, también puede producirse una pérdida de control de las crisis. Los pacientes
deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse
pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de
entonces, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no
deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no
ser anormales en todos los casos, aunque también deben considerar los resultados de
una cuidadosa historia clínica provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución
al administrar productos de divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad
hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos
con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados
de retraso mental y con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en
riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años corren
un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente
aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el ácido valproico se
utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como
agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por
encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia
de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente
mayores. El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de
disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción
hepática progresó a pesar de la discontinuación del fármaco. El ácido valproico
está contraindicado en pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos
causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de
Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que
tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las
muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos
hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial
(POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los
pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse
en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados
a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia
refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo,
retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia,
oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG
debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desórdenes.
En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche
alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el ácido valproico solo debe ser usado
después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser
monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el ácido valproico por el desarrollo
de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico
de función hepática. Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis mortal en
niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como
hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos
casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de
uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general
y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el
valproato. En los estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa
en 2.416 pacientes, representando 1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes
y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia,
podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica.
Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse el valproato. El
tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea
clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a
veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia del valproato en
pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco
comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de
comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes siguientes una
evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía
asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo
o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en
plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica,
ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de
UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres);
4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan
síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con
valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con
valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento
y pensamientos suicidas: Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos
o comportamientos suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier indicación.
El mayor riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se observó
tan temprano como una semana después de comenzar el tratamiento con AED y persistió
a lo largo de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos
o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en
los ensayos clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del riesgo
absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los pacientes
tratados con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la aparición
o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o
cambios inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el divalproato
sódico o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y
muchas otras enfermedades para las que se prescriben los AED están asociadas con
morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si
surgen durante el tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor
debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado
puede estar relacionada con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y
familias deben ser informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición
o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el
estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos
suicidas, o pensamientos acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación
deben ser informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud.
Interacción con antibióticos Carbapenem: Los antibióticos Carbapenem (tales como,
ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido
valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las
crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente
después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva
alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero
caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los
ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico del valproato en pacientes ancianos
con demencia (con edad promedio 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125
mg/día hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente
mayor de pacientes con valproato tuvo somnolencia en comparación con el placebo y
aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación.
Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente
superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente
la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida
de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos
con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de valproato y un
BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente
y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación,
somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción
del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos
o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia: La
frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia)
puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del divalproato
sódico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron
en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un
valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó
el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes
restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En
este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a
concentraciones totales del valproato ≥ 110 μg/mL (en mujeres) o ≥ 135 μg/mL (en varones).
En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que puede acompañar
a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.
Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo del feto de malformaciones
congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico
debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas solamente que
el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada versus los beneficios
potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante cuando el uso de
valproato es considerado para tratar una condición que usualmente no está asociada
con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con potencial de quedar
embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras usan valproato.
Uso en el embarazo: Desde que el uso del divalproato se ha asociado a ciertos defectos
de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando de
uso de divalproato de sodio deben ser aconsejadas acerca del riesgo asociado al uso
de divalproato de sodio durante el embarazo. Valproato está contraindicado para la
profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que sufran de epilepsia o trastorno
bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser
tratadas con valproato a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado
control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los
beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo aún pesan más que los
riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse de manera abrupta en
pacientes en quienes la medicación esté siendo administrada para evitar convulsiones
mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un estatus epiléptico con hipoxia concomitante
y amenaza la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del
desorden convulsivo sea tal que no pongan en riesgo para el paciente, descontinuar la
droga debe ser considerado antes de y durante el embarazo. Sin embargo, no puede
decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones menores no pongan algún
riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia
en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de tener
pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo o vomito inexplicados
o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía hiperamonémica
y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también debe
considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amonio está aumentado, se
debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas para manejar
la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar desordenes
del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando
se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de amonio. Si la
elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse. Hiperamonemia
y encefalopatía Asociada al uso concomitante de topiramato: La administración
concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o
sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los
síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel
de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también
puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas
disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se
asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad
mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia
con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato
y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en
personas susceptibles. Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria
en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia
con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción
adversa puede ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato
con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de
aumentar la dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato
en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de
anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas
en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico
debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral: Existen reportes postmercadeo
de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado
con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes se han recuperado
con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes en
valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado
ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia
cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo
y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos
in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES:
Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación
de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se
recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la
terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciban divalproato
sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros de coagulación
antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del divalproato sódico, como
monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en
promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento de
plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el
tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes,
los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este
estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones
totales del valproato ≥ 110 μg/mL (en mujeres) o ≥ 135 μg/mL (en varones).
La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación,
es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado
que el divalproato sódico puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente,
que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente
la concentración del valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio
de la terapia. El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito
ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha
habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se
desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren
que el valproato estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones
experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además,
la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia
antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en
cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los
pacientes infectados con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados
clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa
carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis
cuando se toma valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano: Se
han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación
temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos
y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque
hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización
y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden
fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente,
presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas
de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis,
anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia,
trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal,
artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse
otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha
esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento
alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros
medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con
hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. JARABE CONTRAINDICACIONES:
El ácido valproico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad
hepática o con disfunción hepática significativa. Está contraindicado en pacientes en
quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la
DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y
niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados
con POLG). Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido
valproico. Está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la
urea. Está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas
y en pacientes con porfiria. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Hepatotoxicidad:
Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que
recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron durante los primeros
seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de
síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y
vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida de control
de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos
síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos
frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses.
Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya
que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, aunque también deben
considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica provisional y del examen
físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de ácido valproico a pacientes
con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes,
los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos
de ataques severos acompañados de retraso mental y con enfermedades cerebrales
orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños
menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad
fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente.
Cuando el ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con
extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse
frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha
indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en
grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento debe suspenderse
inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente.
En algunos casos, la disfunción hepática progresó a pesar de la discontinuación
del fármaco. El ácido valproico está contraindicado en pacientes que tengan desordenes
mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial
γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de
edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática
inducida por ácido valproico y las muertes asociadas al hígado se han reportado en
pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el
gen para la DNA polimerasa γ Mitocondrial (POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados
a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas
sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a
encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico
como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora,
miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura
occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica
vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En pacientes mayores a dos años de
edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria,
el ácido valproico solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han
fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento
con el ácido valproico por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante
seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. Pancreatitis: Se han
reportado casos de pancreatitis mortal en niños y adultos que reciben ácido valproico.
Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión de
los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su
uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados
supera la esperada en la población general y ha habido casos en que la pancreatitis
recurrió después de un redesafío con el ácido valproico. En los estudios clínicos,
hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2.416 pacientes, representando
1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos
que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de
pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis,
normalmente deberá suspenderse el ácido valproico. El tratamiento alternativo para
la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado.
Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha
reportado después de la iniciación de la terapia del valproico en pacientes con trastornos
del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente
la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de comenzar la terapia del
ácido valproico, debe considerarse en los pacientes siguientes una evaluación de los
UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada
con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo o postparto, retraso
mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en plasma; 2) aquellos
con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evasión
de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o una historia familiar
de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres); 4) aquellos con otros
signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de la encefalopatía
hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con ácido valproico, deben recibir
tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con ácido valproico,) y ser
evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento y pensamientos
suicidas: Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier indicación. El mayor
riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se observó tan temprano
como una semana después de comenzar el tratamiento con AED y persistió a lo largo
de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos
suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos
clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del riesgo absoluto
fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los pacientes tratados
con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la aparición o empeoramiento
de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o cambios
inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el ácido valproico,
o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades
para las que se prescriben los AED están asociadas con morbilidad y un
aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si surgen durante el
tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor debe considerar si
la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado puede estar relacionada
con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser
informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas
y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición o empeoramiento
de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo
o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, o pensamientos
acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación deben ser
informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud. Interacción con
antibióticos carbapenem: Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem,
meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a
niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones
del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar
la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa
debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente
o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En un
estudio doble ciego, multicéntrico del ácido valproico, en pacientes ancianos con
demencia (con edad promedio de 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125 mg/día
hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente mayor de
pacientes con ácido valproico, tuvo somnolencia en comparación con el placebo y
aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación.
Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente
superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente
la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida
de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos
con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de ácido valproico,
y un BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más
lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación,
somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción
del ácido valproico, deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta
de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia:
La frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y
trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del ácido
valproico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que
recibieron en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos
un valor de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó
el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los
pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo.
En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente
a concentraciones totales del ácido valproico, = 110 μg/mL (en mujeres) o =
135 μg/mL (en varones). En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que
puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia
de efectos adversos. Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo
del feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el
ácido valproico debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas
solamente que el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada
versus los beneficios potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante
cuando el uso de ácido valproico, considerado para tratar una condición que usualmente
no está asociada con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con
potencial de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras
usan ácido valproico. Uso en el embarazo: Desde que el uso del ácido valproico, se ha
asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva
que estén considerando el uso de ácido valproico, deben ser aconsejadas acerca del
riesgo asociado al uso de ácido valproico, durante el embarazo. El ácido valproico está
contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que
sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas
no deben ser tratadas con ácido valproico, a no ser que otras terapias hayan
fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables.
En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con ácido valproico, durante el
embarazo aún pesan más que los riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse
de manera abrupta en pacientes en quienes la medicación esté siendo
administrada para evitar convulsiones mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un
estatus epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza la vida. En casos individuales
donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sea tal que no pongan en
riesgo para el paciente, descontinuar la droga debe ser considerado antes de y durante
el embarazo. Sin embargo, no puede decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones
menores no pongan algún riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia:
Se ha reportado hiperamonemia en asociación a la terapia con ácido valproico,
y puede estar presente a pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes
que desarrollen letargo o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se
debe considerar una encefalopatía hiperamonémica y se deben medir los niveles de
amonio. La hiperamonemia también debe considerarse en pacientes que presenten
hipotermia. Si el amonio está aumentado, se debe descontinuar la terapia con ácido
valproico. Las intervenciones apropiadas para manejar la hiperamonemia deben iniciarse
y de manera subyacente investigar desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones
asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan, requieren un monitoreo
cercano de niveles en plasma de amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la
terapia con ácido valproico, debe considerarse. Hiperamonemia y encefalopatía asociada
al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y
ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes
que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia
a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la
función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación
de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar
cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia.
Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática
reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía.
Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido
valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles.
Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria en la temperatura
corporal a <35°c (95°f), se ha reportado en asociación con la terapia con ácido valproico,
conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede
ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato con ácido
valproico, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de aumentar la
dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato en pacientes
que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades
clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en sistemas
de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico debe
incluir examen de niveles de amonio. Atrofia cerebral: Existen reportes postmercadeo
de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el
uso de productos de ácido valproico. En algunos casos, los pacientes se han recuperado
con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con
ácido valproico deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser
descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de
atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del
desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos
in-útero a productos de ácido valproico, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria
de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo
fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación
antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes
que reciban ácido valproico, tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros
de coagulación antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del ácido valproico,
como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron
en promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento
de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el
tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes,
los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este
estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a varones).
La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de
la coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia.
Dado que el ácido valproico, puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente,
que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente
la concentración del valproico y de las drogas concomitantes en plasma al
principio de la terapia el valproico es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito
ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en
orina. Ha habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el
valproico. Se desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in
vitro que sugieren que el valproico estimula la replicación del virus del VIH y del CMV,
bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la
hubiere. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes
que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos
deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la
carga viral de los pacientes infectados con el VIH que recibieron valproico o de aquellos
pacientes infectados clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de
palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor
riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproico. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano:
Se han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en
estrecha asociación temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en
pacientes adultos y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a
40). Aunque hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en
hospitalización y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este
desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente,
presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros
sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía,
hepatitis, anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p.
Ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal,
artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión,
pueden producirse otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí.
Si se sospecha esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar
un tratamiento alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada
con otros medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada
con hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. Información
para los pacientes: Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal,
náuseas, vómitos y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto
requieren prontamente una evaluación médica adicional. Debería informarse a los
pacientes y guardianes de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica
y sugerirles de informar al prescriptor si alguno de estos síntomas se produce.
Ya que el ácido valproico puede producir depresión de SNC, especialmente cuando
se combina con otro depresor del SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos
de no participar en actividades peligrosas, tales como conducir un automóvil u
operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no están somnolientos a causa del
medicamento. Dado que el ácido valproico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos
de nacimiento, las pacientes femeninas en edad fértil que consideren el uso del
divalproato sódico, deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso del divalproato
sódico durante el embarazo. Existen raros reportes de residuo de la medicación
en heces, algunos de los cuales se han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales
anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos
acortados del tránsito GI. En algunos reportes se han observado residuos de la
medicación en el contexto de diarrea. Se recomienda verificar los niveles del ácido
valproico en plasma, en los pacientes que tienen residuos de la medicación en las
heces y deberá vigilarse la condición clínica del paciente. Si es clínicamente indicado,
podrá considerarse un tratamiento alternativo. Uso pediátrico: La experiencia indica que
los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar
hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas
previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de pacientes, debe
utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia
deben sopesarse contra los riesgos. Por encima de la edad de dos años, la experiencia
en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente
en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más pequeños,
especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores enzimáticos, requerirán
grandes dosis de mantenimiento para alcanzar el objetivo total y las concentraciones
del ácido valproico no ligado. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica
del monitoreo de la concentración total del ácido valproico en suero. La interpretación
de las concentraciones del ácido valproico en niños debe incluir la consideración de
factores que afectan el metabolismo hepático y el enlace a las proteínas. La toxicología
básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de
4 días de edad) y en ratas juveniles (14 días de edad), son similares a las observadas
en las ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado resultados adicionales,
incluyendo alteraciones renales en ratas juveniles y alteraciones renales y displasia
retiniana en ratas neonatas. Estos hallazgos se produjeron a la dosis de 240 mg/kg/día,
una dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria humana recomendada,
sobre una base de mg/m2. No se observaron estos hallazgos a la dosis de 90 mg/kg
ni al 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre una base de mg/m2. Uso geriátrico:
No se enrolaron pacientes mayores de 65 años en los estudios clínicos dobles ciegos
prospectivos, de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de
casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un
mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesión accidental, infección,
dolor, somnolencia y temblores. La interrupción del valproato estuvo asociada ocasionalmente
con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican riesgos
adicionales o si resultan de la enfermedad médica preexistente y del uso simultáneo de
medicación entre estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con
demencia reveló somnolencia relacionada con la droga e interrupción de la droga
debido a la somnolencia. Debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes y deben
considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del tratamiento en pacientes
con somnolencia excesiva.
INTERACCIONES: Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem,
meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles
subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones
del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia
con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse
si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o
si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos En pacientes de
edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica
de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos
adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse
en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes
con somnolencia excesiva. Hiperamonemia y encefalopatía asociadaa al uso concomitante
de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se
ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado
cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo
incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con
letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia.
En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se
sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con
problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden
tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se
ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar
defectos enmascarados existentes en personas susceptibles.
EFECTOS SECUNDARIOS: Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños
que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones
intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia,
inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.
TOXICIDAD. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de
desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías
cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Este antiepiléptico es totalmente diferente de
los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto
estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente,
ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación
del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su
acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales
exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma
aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de
la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. El mecanismo por el cual
el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este
fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo
aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas
serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña.
Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la
hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato.
CONDICIONES DE COMERCIALIZACIÓN: Venta con Formula Medica
PRESENTACIÓN:
FERBIN® Jarabe frasco por 120 mL con agradable sabor a cereza (Reg. San.
2016M-0004827-R1).
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FERBIN® CL Caja por 50 cápsulas. (Reg. San. INVIMA INVIMA 2016M-0011592-R1).
REFERENCIAS:
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Molecular Mechanisms to Clinical Evidences. Curr Neuropharmacol.
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sodium valproate or a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine
in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(6):CD010611. Published 2013 Jun 24.
doi:10.1002/14651858.CD010611

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El tratamiento no debe ser interrumpido bruscamente. EFECTOS SECUNDARIOS:
Náuseas, mareos, insomnio (5%-10%). Depresión, ansiedad, nerviosismo, alucinaciones,
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comenzando con una dosis de 100 mg al día en la mañana, hasta llegar a 400 mg al
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REFERENCIAS:
1.Sokolova L et al. Treatment of Vertigo: A Randomized, Double-Blind Trial Comparing
Efficacy and Safety of Ginkgo biloba Extract EGb 761 and Betahistine. Int J Otolaryngol.
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extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological
findings. Hum Psychopharmacol. 2002;17(6):267-77;
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6. Gauthier S et al. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia:
a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clin
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