Hipolipemiantes
Colestox®
COLESTOX® 40 mg
Inhibidores HMG CoA Reductasa
(Rosuvastatina)
COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene 40 mg de rosuvastatina, excipientes c.s.
INDICACIONES: En pacientes adultos con hipercolesterolemia: hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como coadyuvante de una dieta, cuando resulta insuficiente la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos. Hipercolesterolemia familiar homocigota, como coadyuvante de una dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes, o si tales tratamientos son inadecuados. Pacientes adultos considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, con base en la presencia de múltiples marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular, tales como nivel elevado de PCR de alta sensibilidad (PCR-HS), edad, hipertensión, C-HDL bajo, tabaquismo o una historia familiar de enfermedad cardíaca prematura, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. En niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad: Colestox® está indicado para reducir el colesterol total, C-LDL y la ApoB en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HEFH).
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: tableta recubierta.
POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol que continuará durante el tratamiento. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente empleando las guías de tratamiento actuales. Rosuvastatina puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
Tratamiento de la hipercolesterolemia: la dosis inicial recomendada es 5 ó 10 mg vía oral, una vez al día tanto en pacientes que no hayan recibido estatinas como en pacientes que hayan sido tratados previamente con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En la elección de la dosis de inicio deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol del paciente y el posible riesgo cardiovascular, así como el riesgo potencial de reacciones adversas. Si fuera necesario, tras 4 semanas puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel de dosis. Debido al aumento de notificaciones de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis menores, solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia severa con alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20 mg, y en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario. Se recomienda iniciar la dosis de 40 mg bajo la supervisión de un especialista. Prevención de Eventos Cardiovasculares En el estudio sobre reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día. Población pediátrica Su uso en población pediátrica se debe llevar a cabo por especialistas. Uso en niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad, (en el estadío II-V de Tanner) Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: la dosis de inicio recomendada para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, es de 5 mg diarios. En niños de 6 a 9 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-10 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 10 mg en esta población. En niños de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis habitual es de 5-20 mg vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población. Las dosis se deben individualizar y ajustar de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, como figura en las recomendaciones para tratamiento pediátrico. Los niños y adolescentes se deben someter a una dieta estándar específica para reducir el colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; esta dieta se debe mantener durante todo el tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigótica En niños de 6 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día. Se recomienda una dosis inicial de 5 a 10 mg una vez al día dependiendo de la edad, peso y tratamiento previo con estatinas. La titulación hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día se debe llevar a cabo dependiendo de la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, tal y como se aconseja en las recomendaciones de tratamiento pediátrico. Los niños y adolescentes deben comenzar con una dieta estándar para la reducción del colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; se debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina. Existe experiencia limitada con dosis distintas a 20 mg en esta población. Los comprimidos de 40 mg no son adecuados para el uso en población pediátrica. Niños menores de 6 años de edad: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en el uso en niños menores de 6 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda administrar rosuvastatina en niños menores de 6 años de edad. Uso en ancianos: en pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg. No es necesario ningún otro ajuste de la dosis en relación a la edad. Uso en pacientes con insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de Rosuvastatina está contraindicado a cualquier dosis. Uso en pacientes con insuficiencia hepática No hubo aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, sí se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes debe considerarse la realización de una evaluación de la función renal. No existe experiencia en sujetos con valores de Child-Pugh superiores a 9. Rosuvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Raza: Se ha observado una exposición sistémica aumentada en pacientes de origen asiático. En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes. Polimorfismos genéticos: se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina. En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía: en pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes. Tratamiento concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando rosuvastatina se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, deben considerarse una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina.
CONTRAINDICACIONES: rosuvastatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes; en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN). En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). En pacientes con miopatía; en pacientes que reciben una combinación concomitante de sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir; en pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina; durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min); hipotiroidismo; historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias; historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG- CoA reductasa o fibrato; alcoholismo; situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos; pacientes de origen asiático; uso concomitante de fibratos. PRECAUCIONES, ADVERTENCIAS. Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg. Efectos musculoesqueléticos: en pacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han registrado casos muy raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a rosuvastatina durante el uso post- comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Medida de la creatina cinasa: no deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento: al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como: insuficiencia renal; hipotiroidismo; historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias; historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato; alcoholismo; edad > 70 años; situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos; uso concomitante de fibratos. En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5xLSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son ≤ 5xLSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el re-establecimiento del tratamiento con rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y unos niveles elevados de creatina cinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas. En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de rosuvastatina y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato. Rosuvastatina no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación. Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de rosuvastatina y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. No debe emplearse rosuvastatina en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas). Efectos hepáticos: al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina. Raza: los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos. Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de rosuvastatina. Intolerancia a lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por <unidad de dosis><unidad de volumen>; esto es, esencialmente “exento de sodio”. Enfermedad pulmonar intersticial: se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas. Diabetes mellitus: algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l. Población pediátrica: El estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la madurez sexual, según los estadios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina está limitado a un periodo de dos años. En un estudio de 2 años de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual. En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK >10x LSN y aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos. Reacciones adversas cutáneas graves: Se han informado reacciones farmacológicas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y síndrome de Stevens-Johnson (SJS) en asociación con el tratamiento de rosuvastatina. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de las manifestaciones cutáneas graves y se los debe vigilar de cerca. El tratamiento debe suspenderse ante la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad cutánea.
INTERACCIONES: Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con la rosuvastatina. Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con Rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. Rosuvastatina está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina. La administración concomitante de Rosuvastatina y ciclosporina no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces, respectivamente en el AUC y la Cmáx. Se puede considerar el uso concomitante de Rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de Rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina. Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmáx y el AUC de la rosuvastatina. De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos. Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg. Ezetimiba: el uso concomitante de rosuvastatina 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre Rosuvastatina y ezetimiba. Antiácidos: la administración concomitante de Rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de Rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Ticagrelor: Ticagrelor puede causar insuficiencia renal y puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la coadministración de ticagrelor y rosuvastatina condujo a una disminución de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. Clopidogrel: Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina en pacientes en 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx) después de la administración de una dosis de 300 mg de clopidogrel, y en 1,4 veces (AUC) sin efecto sobre la Cmáx después de la administración repetida de una dosis de 75 mg dosis de clopidogrel. Eritromicina: el uso concomitante de Rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina: cuando sea necesario administrar Rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Rosuvastatina. Empezar con una dosis de 5 mg de Rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de Rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interactúen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Si se observa que el medicamento aumenta el AUC de la rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario disminuir la dosis inicial pero se debe tener cuidado si la dosis de rosuvastatina es mayor de 20 mg. La coadministración de los siguientes medicamentos/combinaciones de medicamentos no tienen un efecto clínicamente significativo en el AUC de la rosuvastatina: Aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg, 7 días tomado 3 veces al día; fluconazol 200 mg, 11 días tomado una vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 días tomado dos veces al día; ketoconazol 200 mg, 7 días tomado dos veces al día; rifampicina 450 mg, 7 días tomado una vez al día; silimarina 140 mg, 5 días tomado tres veces al día. Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de Rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de Rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. Otros medicamentos: Digoxina: De acuerdo con los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes con la digoxina. Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Población pediátrica: solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce la magnitud de la interacción en la población pediátrica.
EFECTOS SECUNDARIOS: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con Rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento, y no se ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con Rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: Disfunción sexual: Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo. La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg. Población pediátrica: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina cinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos (ver sección 2.4). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol. La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL. Rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos e incrementa el colesterol-HDL. También disminuye los valores de ApoB, C-noHDL, C-VLDL, TG-VLDL e incrementa los valores de ApoA1. Rosuvastatina también disminuye los cocientes de C-LDL/C-HDL, Ctotal/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA1. El efecto terapéutico se obtiene 1 semana después del inicio del tratamiento y el 90% de la respuesta máxima se alcanza a las 2 semanas. La respuesta máxima se alcanza generalmente a las 4 semanas de tratamiento y se mantiene a partir de ese momento.
CONDICIONES DE COMERCIALIZACIÓN: Venta bajo fórmula médica
PRESENTACIÓN: Caja por 30 y 100 tabletas recubiertas. Reg. San. INVIMA 2023M-0021021.
NOVAMED S.A.S.
Calidad e Innovación
Riscol®
Inhibidores HMG CoA Reductasa
(Atorvastatina)
COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene 40 mg de atorvastatina, excipientes c.s.
INDICACIONES: la atorvastatina está indicada como coadyuvante de la dieta en el manejo de las dislipoproteinemias. Útil en pacientes con múltiples factores de riesgo para enfermedad cardíaca coronaria, las cuales pueden incluir diabetes mellitus, historia de trombosis u otra enfermedad cerebrovascular o enfermedad cardíaca coronaria asintomática, para disminuir el riesgo de infarto de miocardio no fatal y trombosis no fatal. Atorvastatina también está indicada para la reducción del colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica. Reduce el riesgo de infarto del miocardio no fatal, eventos cerebrales fatales y no fatales, angina, procedimientos de revascularización y necesidad de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva en adultos con enfermedad coronaria clínicamente evidente, con niveles de colesterol controlado. Está indicada en pacientes con enfermedad vascular periférica o enfermedad cardíaca coronaria asintomática para disminuir el riesgo de infarto al miocardio no fatal y trombosis no fatal. Uso pediátrico para niños mayores de 6 años.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: tableta recubierta.
POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN: La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día.
El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) La mayoría de los pacientes se controlan con Atorvastatina 10 mg administrado una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de Atorvastatina al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Sólo se dispone de datos limitados. La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos. Prevención de la enfermedad cardiovascular: en los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales. Insuficiencia renal No es necesario un ajuste de la dosis. Insuficiencia hepática: atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Atorvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Edad avanzada La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en la población general. Población pediátrica Hipercolesterolemia: El uso en pediatría solo se debe realizar por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser re-evaluados de forma periódica para verificar su progreso. La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica a partir de los 10 años, es de 10 mg al día. La dosis se puede aumentar hasta 80 mg al día, de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis se deben individualizar de acuerdo con el objetivo recomendado del tratamiento. Los ajustes de dosis se deben realizar a intervalos de 4 o más semanas. El ajuste de la dosis hasta 80 mg al día está respaldado por los datos de estudios en adultos y por los datos clínicos limitados de estudios en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La dosis inicial recomendada de Atorvastatina, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica mayores de 6 años pero menores de 10 años, es de 5 a 10 mg al día.
CONTRAINDICACIONES: hipersensibilidad a alguno de sus componentes enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas séricas (más de tres veces el límite normal superior) embarazo y lactancia. Advertencias y precauciones: efectos hepáticos se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de atorvastatina. Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática. Prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol. En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que habían padecido recientemente un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), se observó que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes en tratamiento con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg es incierto, y se habrá de considerar cuidadosamente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento efectos en el músculo esquelético. Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiólisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatina quinasa (CK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que puede producir insuficiencia renal. Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina. Antes de comenzar el tratamiento. Atorvastatina se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiólisis. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas, se deben determinar los niveles de CK en las siguientes situaciones: insuficiencia renal; hipotiroidismo. antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias. antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato; antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol. en ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiólisis. situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones y en poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas. En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente. Si inicialmente los niveles de CK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no debe instaurarse. Determinación de la creatina quinasa. Los niveles de creatina quinasa (CK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados. Durante el tratamiento. – debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor, calambres o debilidad muscular, especialmente si se acompaña de fiebre y malestar – si estos síntomas se presentan en pacientes que están en tratamiento con atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CK. Si estos niveles resultan significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir – en los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el paciente, se debe valorar la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CK se encuentren elevados 5 veces el valor máximo de normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente – debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis. Tratamiento concomitante con otros medicamentos el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando se administra de forma concomitante atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, como inhibidores potentes de la cyp3a4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía, también puede verse incrementado, por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o tipranavir y ritonavir combinados. Se deben considerar, cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos. En los casos en los que la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de potentes inhibidores de la cyp3a4, debe considerarse una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes. Atorvastatina no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos caso mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación. Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad. Población pediátrica. No se ha observado ningún efecto clínicamente significativo sobre el crecimiento y la madurez sexual en un estudio de 3 años basado en la evaluación de la madurez y el desarrollo general, la evaluación de la clasificación de Tanner y la medición de la altura y el peso. Enfermedad pulmonar intersticial. Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga. Los síntomas pueden incluir disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse. Diabetes mellitus. Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no deber ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales. Fertilidad, embarazo y lactancia mujeres en edad fértil las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento. Embarazo. Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción. El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por esta razón, no se debe utilizar atorvastatina en mujeres embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada. Lactancia. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche. Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban atorvastatina no deben amamantar a sus hijos. Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba. Inhibidores de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente. Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor. Inductores de la CYP3A4 La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes. Inhibidores de las proteínas transportadoras Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia. Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente. Ezetimiba El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes. Colestipol Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (proporción de concentración de atorvastatina: 0,74) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado. Ácido fusídico El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Colchicina Aunque no se han realizado estudios de interacciones con atorvastatina y colchicina, se han notificado casos de miopatía con atorvastatina cuando se administró de forma conjunta con colchicina, por lo que debe procederse con suma cautela cuando se prescriba atorvastatina con colchicina. Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes Digoxina. Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada. Anticonceptivos orales. La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol. Warfarina. En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.
EFECTOS SECUNDARIOS: En base a los datos de los estudios clínicos y de la amplia experiencia post-comercialización, se presenta a continuación el perfil de reacciones adversas de atorvastatina. Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: frecuente (=1/100, < 1/10), poco frecuente (=1/1.000, <1/100); rara (=1/10.000, <1/1.000); muy rara (=1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuente: nasofaringitis. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raro: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico Frecuente: reacciones alérgicas. Muy raro: anafilaxia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: hiperglucemia. Poco frecuente: hipoglucemia, ganancia de peso, anorexia. Trastornos psiquiátricos Poco frecuente: pesadillas, insomnio. Trastornos del sistema nervioso Frecuente: cefalea. Poco frecuente: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatía periférica. Trastornos oculares Poco frecuente: visión borrosa. Rara: alteración visual. Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: acúfenos. Muy raros: pérdida de audición Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: dolor faringolaríngeo, epistaxis. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, nauseas, diarrea. Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Poco frecuente: hepatitis. Raras: colestasis. Muy raras: insuficiencia hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción, picor Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia. Rara: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón en las articulaciones, dolor de espalda. Poco frecuente: dolor de cuello, fatiga muscular. Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendinopatía a veces complicada con ruptura. Frecuencia no conocida: miopatía necrotizante inmunomediada. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy raros: ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: malestar, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia. Exploraciones complementarias Frecuente: test de función hepática anormal, niveles elevados de creatinaquinasa en sangre. Poco frecuente: test de glóbulos blancos en orina positivo. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en los niveles de las transaminasas séricas en los pacientes que recibían atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los pacientes que recibían atorvastatina se produjeron elevaciones clínicamente importantes (>3 veces por encima del valor máximo de normalidad) de las transaminasas séricas. Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes. En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina presentaron niveles elevados de creatinaquinasa en suero 3 veces superiores al máximo de normalidad. En un 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina se observaron incrementos en valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad. Población pediátrica La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 eran < 6 años, 14 estaban en el intervalo entre 6 a 9 años y 228 pacientes estaban en el intervalo de 10 a 17 años. Trastornos en el sistema nervioso Frecuente: Cefalea Trastornos gastrointestinales Frecuente: Dolor abdominal. Exploraciones complementarias Frecuentes: Alanina aminotransferasa elevada, creatinfosfoquinasa elevada en sangre En base a los datos disponibles, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sea igual a la de los adultos. Actualmente, la experiencia sobre la seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada. Efectos de clase:Disfunción sexual, Depresión. Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos a largo plazo. Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa sanguínea en ayunas =5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, aumento de triglicéridos, historial de hipertensión).
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol se incorporan a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado y se liberan al plasma para su distribución por los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL). Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol y aumentando el número de receptores hepáticos para la LDL en la superficie celular, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL.
CONDICIÓN DE VENTA: Venta bajo fórmula médica
PRESENTACIÓN: Caja por 10, 30 tabletas recubiertas. Reg. San INVIMA 2023M-0020877.
NOVAMED S.A.S.
Calidad e Innovación
Ezetimiba
EZETIMIBA 10 mg
Otros agentes reductores del colesterol y los triglicéridos
(Ezetimiba)
COMPOSICIÓN: Cada tableta contiene 10 mg de ezetimiba, excipientes c.s.
INDICACIONES: Hipercolesterolemia primaria. En combinación con fenofibrato, como terapia adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles elevados del colesterol total (c total), el colesterol LDL (C-LDL), la apoliproteína b (APO B) y el colesterol no HDL (no C-HDL) en pacientes con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HOFH). Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia). Asociado a estatinas prevención secundaria de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria en cuanto a la indicación “prevención de eventos cardiovasculares mayores en enfermedad renal crónica” la sala considera que la evidencia allegada no es suficiente para determinar la verdadera utilidad y la relación riesgo/beneficio del producto de la referencia en esta indicación, teniendo en cuenta los resultados obtenidos en los estudios presentados y los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: tableta.
DOSIFICACIÓN Y POSOLOGÍA: El paciente deberá seguir una dieta hipolipemiante adecuada, con la que debería continuar durante el tratamiento con ezetimiba. La dosis recomendada es un comprimido de 10 mg al día. Ezetimiba puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Cuando la ezetimiba se añade a una estatina, debe continuarse con la administración de la estatina a la dosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamente establecida. Ezetimiba deberá tomarse al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En cualquier caso, deben consultarse las instrucciones posológicas de la estatina. Uso en pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA. Para conseguir una reducción incremental de los eventos cardiovasculares en pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA, ezetimiba 10 mg puede administrarse con una estatina que tenga un beneficio cardiovascular demostrado. Administración con secuestrantes de ácidos biliares: ezetimiba deberá tomarse al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Pacientes de edad avanzada: No se precisa el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica: El inicio del tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista. Niños y adolescentes de 6 años o mayores: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba en niños de 6 a 17 años. Cuando ezetimiba se administra junto con una estatina en niños, deben consultarse las instrucciones posológicas de la estatina. Niños menores de 6 años: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba en niños menores de 6 años. No se dispone de datos. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh > 9). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Embarazo y lactancia. Insuficiencia hepática moderada o severa. Niños menores de 10 años. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: si se administra con una estatina o un fenofibrato, por favor referirse al inserto de ese medicamento en particular. Su uso concomitante con estatinas requiere evaluación hepática. Reportar al médico cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. No se recomienda su coadministración con fibratos diferentes al fenofibrato ni con otros secuestrantes como la colestiramina o colestipol. Se deben realizar monitoreos cuando se administra en pacientes que reciben ciclosporina o anticoagulantes.
INTERACCIONES: En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450, esto presenta un bajo potencial de interacciones con otros medicamentos. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Antiácidos La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante. Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción de C-LDL que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción. Fibratos: en pacientes que están recibiendo ezetimiba y fenofibrato, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse. La administración concomitante con fenofibrato o genfibrozilo aumenta la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente). Si se administra con secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol), deberá tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de éstos. La administración simultánea reduce el valor medio de la concentración plasmática de ezetimiba aproximadamente en un 55%, por lo que es posible que el incremento en la reducción de cLDL que se debería producir al asociar ezetimiba y colestiramina no ocurra como consecuencia de esta interacción. Por otra parte, la administración concomitante con fibratos (fenofibrato, gemfibrozilo) aumenta la concentración total de ezetimiba entre 1,5 y 1,7 veces. Además, puede esperarse un incremento de la excreción de colesterol a la bilis, con aparición de colelitiasis. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. Estatinas: no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. El uso concomitante de Rosuvastatina 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba. Ciclosporina: la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del área bajo la curva (ABC) media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n = 17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15% en el ABC de ciclosporina (intervalo del 10% de descenso al 51% de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que estén recibiendo ezetimiba y ciclosporina. Anticoagulantes: la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente.
EFECTOS SECUNDARIOS: Trastornos de la sangre y del sistema linfático No conocida: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico No conocida: hipersensibilidad; incluyendo erupción; urticaria; anafilaxia y angioedema. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: apetito disminuido Trastornos psiquiátricos No conocida: depresión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes cefalea Poco frecuentes: parestesia No conocida: mareo. Trastornos vasculares Poco frecuentes sofoco; hipertensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: tos No conocida: disnea. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: dolor abdominal; diarrea; flatulencia Poco frecuentes: dispepsia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; náuseas; boca seca; gastritis No conocida: pancreatitis; estreñimiento. Trastornos hepatobiliares No conocida: hepatitis; colelitiasis; colecistitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: prurito; erupción; urticaria No conocida: eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: mialgia Poco frecuentes: artralgia; espasmos musculares; dolor de cuello; dolor de espalda; debilidad muscular; dolor en una extremidad. No conocida: miopatía/rabdomiólisis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: dolor torácico; dolor; astenia; edema periférico. Exploraciones complementarias Frecuentes: ALT y/o AST elevadas. Poco frecuentes: CPK elevada en sangre; gamma glutamiltransferasa elevada; prueba de función hepática anormal.
INFORMACIÓN ADICIONAL: Considere realizar pruebas de función hepática antes de iniciar tratamiento y de manera rutinaria en pacientes en tratamiento y/o que vayan a iniciar, ya sea en monoterapia o en combinación con estatina o fibrato. De instrucciones a los pacientes respecto de consultar a un medico en caso de presentarse síntomas sugestivos de daño hepático inducido por medicamentos como dolor abdominal en flanco superior derecho, ictericia o ascitis. Recomiende a los pacientes suspender el tratamiento con ezetimiba si experimentan síntomas de reacción adversa cutánea como descamación de la piel, ampollas o pústulas en múltiples sectores del cuerpo (piel y mucosas), fiebre y síntomas parecidos a los de la gripa asociados, edema facial o de miembros, eritema multiforme o púrpura.
TOXICIDAD: En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata y el ratón y dosis de 3.000 mg/kg en el perro. Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. En caso de sobredosis, se deberán instituir medidas sintomáticas y de apoyo.
CLASIFICACIÓN EN EMBARAZO: Contraindicado en embarazo y lactancia.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles. Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el que se incluyeron 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54 % vs. placebo. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin mostrar efectos sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.
CONDICIÓN DE VENTA: Con fórmula facultativa.
PRESENTACIÓN: caja por 10 tabletas. Reg. San. INVIMA 2024-0021462.
NOVAMED S.A.S.
Innovación y Calidad
Lowcol®
LOWCOL® 10/20
Combinaciones de agentes reductores de lípidos
(Ezetimiba + simvastatina)
COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de ezetimiba, 20 mg de simvastatina, excipientes c.s.
INDICACIONES: Tratamiento alternativo de hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia familiar homocigótica, en aquellos casos de pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas. pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en este producto.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: tableta recubierta.
POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN: El paciente debe estar en una dieta hipolipemiante estándar antes de recibir LOWCOL® y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con LOWCOL®. La dosificación se debe individualizar de acuerdo con el nivel C-LDL basal, la meta recomendada de la terapia, y la respuesta del paciente. LOWCOL® se debe tomar como una monodosis diaria en la noche, con o sin alimentos. En pacientes con hiperlipidemia primaria o hiperlipidemia mixta, el rango de dosis es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis de inicio usual recomendada es de 10/20 mg/día. Se puede considerar el inicio de la terapia con 10/10 mg/día para pacientes que requieren reducciones del C-LDL menos agresivas. Los pacientes que requieren una mayor reducción en C-LDL (más del 55%) se pueden iniciar en 10/40 mg/día. Después de la iniciación o titulación de LOWCOL®, los niveles lipídicos se deben analizar después de 2 semanas o más y ajustar la dosis, si es necesario. Debido al incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de LOWCOL® se debe restringir a los pacientes que hayan estado tomando ezetimiba + simvastatina 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular. Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (Improve-it), la dosis de inicio fue de 10/40 mg una vez al día en la noche. La dosis de 10/80 mg solamente es recomendada cuando se espera que los beneficios superen los potenciales riesgos. Pacientes con deterioro renal/enfermedad renal crónica: en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada 60 mL/min/1,73 m2), no es necesario el ajuste de la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa estimada de filtración glomerular 60 mL/min/1,73 m2, la dosis de LOWCOL® es de 10/20 mg una vez al día en la noche. En esos pacientes, el uso de dosis más altas se debe monitorear de cerca. Coadministración con fenofibrato. La dosis de LOWCOL® cuando es utilizada concomitantemente con fenofibrato es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica La dosificación recomendada de LOWCOL® en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 mg/día o 10/80 mg/día en la noche. La dosis de 10/80 mg aplica únicamente cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales. En esos pacientes LOWCOL® se debe usar concomitantemente con otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDLaféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. En pacientes que toman lomitapida de forma concomitante con LOWCOL®, la dosis no debe exceder 10/40 mg/día. Uso en adultos mayores: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Uso en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada. No se recomienda el tratamiento con LOWCOL® en niños menores de 10 años de edad. Uso en pacientes con deterioro hepático: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con LOWCOL® en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Coadministración con otros medicamentos:LOWCOL® se debe administrar ≥2 horas antes ó ≥4 horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando amiodarona, verapamilo, diltiazem, o productos que contienen elbasvir o grazoprevir concomitantemente con LOWCOL®, la dosis no debe exceder 10/20 mg/día. En los pacientes que estén tomando amlodipino concomitantemente con LOWCOL®, las dosis no deben exceder 10/40 mg/día. La seguridad y efectividad de la administración de LOWCOL® con fibratos, excepto con fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, la combinación con fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse.
CONTRAINDICACIONES: hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia. Cuando se administre ezetimiba / simvastatina con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato. Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa de VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat). • administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol. PRECAUCIONES O ADVERTENCIAS: cuando se administre ezetimiba / simvastatina con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato. Miopatía/rabdomiólisis Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con creatina cinasa (CK) por encima de 10x del límite superior normal (ULN). La miopatía algunas veces toma forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria, y han ocurrido fatalidades raras. El riesgo de miopatía se aumenta por los altos niveles de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma (por ejemplo, niveles plasmáticos elevados de simvastatina y simvastatina ácida), los cuales podrían deberse en parte, a interacciones de medicamentos que interfieren con el metabolismo de la simvastatina y/o las vías transportadoras. Los factores predisponentes de miopatía incluyen avanzada edad (=65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, y deterioro renal. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis de simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el cual 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron vinculados en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% en 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes se monitorearon cuidadosamente y se excluyeron algunos productos medicinales con interacción. En un estudio clínico en el cual pacientes con historia de infarto de miocardio se trataron con simvastatina 80 mg/día (media del seguimiento 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1,0% en comparación con 0,02% para pacientes en 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento subsecuente fue aproximadamente 0,1%. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, es mayor en pacientes que toman simvastatina 80 mg en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para disminuir la C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de ezetimiba / simvastatina se debe usar solo en pacientes que hayan estado tomando ezetimiba / simvastatina 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular. En pacientes que toman una dosis de ezetimiba / simvastatina 10/80 mg para quienes es necesario un agente de interacción, debe utilizarse una dosis más baja de ezetimiba / simvastatina o un régimen alternativo de estatina/ezetimiba con menor potencial de interacciones fármaco-fármaco. Todos los pacientes que inician tratamiento con ezetimiba / simvastatina, o aquellos cuya dosis de ezetimiba / simvastatina está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía e informados de que deben reportar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. El tratamiento con ezetimiba / simvastatina debe suspenderse inmediatamente si la miopatía es diagnosticada o sospechada. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK>10 veces el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando a los pacientes se les descontinuó rápidamente del tratamiento con simvastatina, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron. Evaluaciones de CK periódicas pueden considerarse en pacientes que inician tratamiento con ezetimiba + simvastatina o en aquellos cuya dosis está siendo aumentada. Evaluaciones periódicas de CK se recomiendan para pacientes que están valorados en la dosis de 10/80 mg. No hay garantía de que ese monitoreo evitará la miopatía. Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina habían tenido historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Estos pacientes que toman ezetimiba + simvastatina merecen una vigilancia más estricta. El tratamiento con ezetimiba / simvastatina debe interrumpirse temporalmente unos cuantos días antes a una cirugía mayor programada y cuando se produce alguna condición médica o quirúrgica importante. En el estudio reducción mejorada de los desenlaces: ensayo internacional sobre la eficacia de vytorin (Improve-it), 18.144 pacientes con EC se aleatorizaron para recibir ezetimiba / simvastatina 10/40 mg diarios (n=9067) o simvastatina 40 mg diarios (n=9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de miopatía fue de 0,2% para ezetimiba / simvastatina y 0,1% para simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥10 veces el ULN o dos observaciones consecutivas de CK ≥5 y < 10 x ULN sobre dos ocasiones consecutivas con evidencia de daño renal o CK =10.000 UI/L sin evidencia de daño renal. En un estudio clínico en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron elegidos al azar para la administración de ezetimiba / simvastatina 10/20 mg/día (n=4650) o placebo (n=4620) (seguimiento promedio de 4,9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue de 0,2% para ezetimiba / simvastatina y del 0,1% para el placebo. En un estudio clínico en el cual pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con simvastatina 40 mg/día (mediana de seguimiento de 3,9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,05% para pacientes no chinos (n=7367) en comparación con 0,24% para pacientes chinos (n=5468). Dado que la única población asiática evaluada en este estudio clínico fue china, se debe tener precaución cuando se prescribe ezetimiba / simvastatina a pacientes asiáticos y debe emplearse la dosis necesaria más baja. Interacciones farmacológicas. Debido a que ezetimiba / simvastatina contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ezetimiba / simvastatina con: Medicamentos contraindicados – Inhibidores potentes de la CYP3A4: el uso concomitante con medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio potente en la CYP3A4 a dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o medicamentos que contengan cobicistat) está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de la CYP3A4 es inevitable, la terapia con ezetimiba / simvastatina debe ser suspendida durante el curso del tratamiento. Gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol: el uso concomitante de estos medicamentos con ezetimiba / simvastatina está contraindicado. Otros medicamentos; ácido fusídico: los pacientes que estén siendo tratados con ácido fusídico de forma concomitante con simvastatina pueden tener un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con ácido fusídico. En pacientes en los cuales el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, ezetimiba / simvastatina debe descontinuarse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, donde es necesario el uso sistémico prolongado del ácido fusídico, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de ezetimiba / simvastatina y el ácido fusídico debe ser considerada solo en una base de caso por caso bajo estrecha supervisión médica. Amiodarona: en un estudio clínico se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. La dosis de ezetimiba / simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que estén recibiendo medicación concomitante con amiodarona. Bloqueadores de los canales de calcio: Verapamilo o diltiazem: los pacientes en tratamiento con diltiazem tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un riesgo incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba / simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo o diltiazem. • Amlodipino: en un estudio clínico, los pacientes tratados con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo ligeramente incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba / simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes que reciben de forma concomitante medicación con amlodipino. Lomitapida: la dosis de ezetimiba / simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes con HOFH que reciben de forma concomitante medicamentos con lomitapida. Inhibidores moderados de la CYP3A4: los pacientes que están tomando otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio de la CYP3A4 moderado concomitantemente con ezetimiba / simvastatina, particularmente las dosis más altas de ezetimiba / simvastatina, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. Cuando se administra de forma concomitante ezetimiba / simvastatina con un inhibidor moderado de la CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba / simvastatina. 2. Inhibidores de la proteína resistente de cáncer de mama (BCRP): la administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba / simvastatina. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no se ha estudiado; sin embargo, la dosis de ezetimiba / simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir. Fenofibrato: en un estudio en el cual fue coadministrado ezetimiba / simvastatina 10/20 mg al día y fenofibrato 160 mg al día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Las dosis por encima de 10/20 mg de ezetimiba / simvastatina y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe ezetimiba / simvastatina y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede ocasionar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ezetimiba / simvastatina y fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar están indicados y puede considerarse una terapia alternativa de reducción de lípidos. – Otros fibratos: la seguridad y efectividad de ezetimiba / simvastatina administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. Por tanto, el uso concomitante de ezetimiba / simvastatina y fibratos, excepto fenofibrato, debería evitarse. El uso concomitante de gemfibrozilo está contraindicado. – Niacina (≥1 g/día): se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina. En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3,9 años) que involucró pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de C-LDL con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo un incremento en el beneficio de los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificantes de lípidos (≥1 g/día) de niacina. Por tanto, el beneficio del uso combinado de simvastatina con niacina debe ser cuidadosamente sopesado contra los riesgos potenciales de la combinación. En adición, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba / simvastatina 10/40 mg en comparación con 1,24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg administrados de forma concomitante con niacina/laropiprant 2 g/40 mg de liberación prolongada. Dado que la única población asiática evaluada en este estudio fue china, debido a que la incidencia de miopatía es más alta en pacientes chinos que en pacientes no chinos, la administración concomitante de ezetimiba / simvastatina con dosis modificantes de lípidos de niacina (≥1 g/día) no se recomienda en pacientes asiáticos. Daptomicina: se han observado informes de miopatía y/o rabdomiólisis con inhibidores de la HMG-CoA reductasa administrados concomitantemente con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de los dos agentes puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administran solos. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente ezetimiba / simvastatina en pacientes que toman daptomicina. Anticoagulantes: si ezetimiba / simvastatina se añade a la terapia con warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el radio normalizado internacional (INR, por sus siglas en inglés) debe ser monitoreado de forma apropiada. Enzimas hepáticas En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3 x ULN). En IMPROVE-IT, 18.144 pacientes con ECC se aleatorizaron para recibir ezetimiba / simvastatina 10/40 mg diarios (n=9067) o simvastatina 40 mg diarios (n=9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 x ULN) fue de 2,5% para ezetimiba / simvastatina y 2,3% para simvastatina. En un estudio clínico controlado en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron elegidos al azar para la administración de ezetimiba / simvastatina 10/20 mg diarios (n=4650) o placebo (n=4620) (seguimiento promedio de 4,9 años), la incidencia de aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3 x ULN) fue de 0,7% para ezetimiba / simvastatina y del 0,6% para el placebo. Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático (LFTs, por sus siglas en inglés) antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba / simvastatina, y después cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes tratados con la dosis de 10/80 mg deben ser periódicamente monitoreados (por ejemplo, semi-anualmente) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan a 3 x ULN y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. Note que ALT puede ser producida por el músculo, sin embargo, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía. Ha habido raros reportes post-mercadeo de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con ezetimiba / simvastatina, interrumpa de inmediato la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie ezetimiba / simvastatina. Ezetimiba / simvastatina se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ezetimiba / simvastatina. Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ezetimiba / simvastatina a esos pacientes. Contiene butilhidroxitolueno (E321) como un excipiente, el cual puede producir reacciones locales en la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas. Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben este medicamento.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Debido a que ezetimiba + simvastatina contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ezetimiba + simvastatina con: Medicamentos contraindicados: Inhibidores potentes de la CYP3A4: El uso concomitante con medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio potente en el CYP3A4 a dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o medicamentos que contengan cobicistat) está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, la terapia con ezetimiba +simvastatina debe ser suspendida durante el curso del tratamiento. Gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol: El uso concomitante de estos medicamentos con ezetimiba + simvastatina está contraindicado. Ácido fusídico: Los pacientes que estén siendo tratados con ácido fusídico de forma concomitante con simvastatina pueden tener un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con ácido fusídico. En pacientes en los cuales el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, ezetimiba + simvastatina debe descontinuarse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, donde es necesario el uso sistémico prolongado del ácido fusídico, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de ezetimiba + simvastatina y el ácido fusídico debe ser considerada solo en una base de caso por caso bajo estrecha supervisión médica. Amiodarona: un estudio clínico reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que estén recibiendo medicación concomitante con amiodarona. Bloqueadores de los canales de calcio. Verapamilo o Diltiazem: Los pacientes en tratamiento con Diltiazem tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un riesgo incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo o diltiazem. Amlodipino: En un estudio clínico, los pacientes tratados con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo ligeramente incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes que reciben de forma concomitante medicación con amlodipino. Lomitapide: La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes con HoFH que reciben de forma concomitante medicamentos con Lomitapida. Inhibidores moderados del CYP3A4: los pacientes que están tomando otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio del CYP3A4 moderado concomitantemente con ezetimiba + simvastatina, particularmente las dosis más altas de ezetimiba + simvastatina, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. Cuando se administra de forma concomitante ezetimiba + simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba + simvastatina. Inhibidores de la proteína resistente de Cáncer de Mama (BCRP): la administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba + simvastatina. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no se ha estudiado; sin embargo, la dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir. Fenofibrato: en un estudio en el cual fue coadministrado ezetimiba + simvastatina 10/20 mg al día y fenofibrato 160 mg al día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Las dosis por encima de 10/20 mg de ezetimiba + simvastatina y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe ezetimiba + simvastatina y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede ocasionar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ezetimiba + simvastatina y fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar están indicados y puede considerarse una terapia alternativa de reducción de lípidos. Otros fibratos: La seguridad y efectividad de ezetimiba + simvastatina administrado con fibratos, excepto fenofibrato no han sido estudiadas. Por tanto, el uso concomitante de ezetimiba + simvastatina y fibratos, excepto fenofibrato, debería evitarse. El uso concomitante de gemfibrozilo está contraindicado. Niacina (≥1g/día): Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1g/día) de niacina. En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3.9 años) que involucró pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de C-LDL con simvastatina 40mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo un incremento en el beneficio de los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificantes de lípidos (≥ 1g/día) de niacina. Por tanto, el beneficio del uso combinado de simvastatina con niacina debe ser cuidadosamente sopesado contra los riesgos potenciales de la combinación. En adición, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg en comparación con 1.24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg administrados de forma concomitante con niacina/laropiprant 2g/40 mg de liberación prolongada. Dado que la única población asiática evaluada en este estudio fue china, debido a que la incidencia de miopatía es más alta en pacientes chinos, que en pacientes no chinos. La administración concomitante de ezetimiba + simvastatina con dosis modificantes de lípidos de niacina (≥1g/día) no se recomienda en pacientes asiáticos. Daptomicina: Se han observado informes de miopatía y/o rabdomiólisis con inhibidores de la HMG-CoA reductasa administrados concomitantemente con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de los dos agentes puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administran solos. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente ezetimiba + simvastatina en pacientes que toman daptomicina. En Improve-it, 18.144 pacientes con ECC se aleatorizaron para recibir ezetimiba + simvastatina 10/40 mg diarios (n=9067) o simvastatina 40 mg diarios consecutivas de las transaminasas (≥3xULN) fue de 2,5% para ezetimiba + simvastatina y 2,3% para simvastatina. En un estudio clínico controlado en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de ezetimiba + simvastatina 10/20 mg diarios (n=4650) o placebo (n=4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3xULN) fue de 0.7% para ezetimiba + simvastatina y del 0.6% para el placebo. Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático (LFTs, por sus siglas en inglés) antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba + simvastatina, y después cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes tratados con la dosis de 10/80 mg deben ser periódicamente monitoreados (por ejemplo, semi-anualmente) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan a 3 x ULN y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. ALT puede ser producida por el músculo, sin embargo, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía. Ha habido raros reportes post-mercadeo de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con ezetimiba + simvastatina, interrumpa de inmediato la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie ezetimiba + simvastatina. se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ezetimiba + simvastatina. Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ezetimiba + simvastatina. a esos pacientes. Interacciones con otros medicamentos: no se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. Ezetimiba + simvastatina es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Múltiples mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los medicamentos o productos herbales que inhiben ciertas vías enzimáticas (por ejemplo, CYP3A4) y/o vías transportadoras (por ejemplo, OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de simvastatina y simvastatina ácida y pueden conducir a un mayor riesgo de miopatía/ rabdomiólisis. Consulte la información para prescribir de todos los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener información adicional acerca de sus interacciones potenciales con simvastatina y/o el potencial de alteración de enzimas o vías transportadoras y los posibles ajustes de dosis y regímenes. Medicamentos contraindicados El uso concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicado: Inhibidores potentes del CYP3A4 Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de Ezetimiba + simvastatina. El uso concomitante de medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibidor potente en el CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa de VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat) está contraindicado. Gemfibrozilo, ciclosporina o danazol. Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo incrementó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes post-transplante renal con una depuración de creatinina de >50mL/min en una dosis estable de ciclosporina, una dosis sencilla de ezetimiba de 10 mg resultó en un incremento de 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) en la media del ABC para la ezetimiba total comparado con una población control saludable de otro estudio (n=17). En un estudio diferente un paciente de transplante renal con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73m2) que había recibido múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición mayor a 12 veces a la ezetimiba total comparada con los controles concurrentes. En un estudio cruzado de dos períodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en una media de 15% de incremento en el ABC de ciclosporina (rango de disminución de 10% a un incremento del 51%) comparado con una dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina sola. Otras interacciones con medicamentos-fenofibrato. En un estudio clínico, en el cual fueron coadministrados ezetimiba + simvastatina 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía y ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato incrementó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico. Otros fibratos: La seguridad y efectividad de ezetimiba + simvastatina administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no ha sido estudiada. Los fibratos pueden incrementar la excreción biliar de colesterol, llevando a la colelitiasis. La administración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos es desconocida, la coadministración de ezetimiba + simvastatina con fibratos, que no sean fenofibrato, no es recomendada hasta que el uso en pacientes sea estudiado. Ácido fusídico: El riesgo de miopatía/ rabdomiólisis puede ser incrementado por la administración concomitante de ácido fusídico. Amiodarona: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con ezetimiba + simvastatina. Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del ABC del total de ezetimiba (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). La reducción de C-LDL incremental debido a la adición de ezetimiba + simvastatina a colestiramina puede ser disminuido por esta interacción.
EFECTOS SECUNDARIOS: Experiencia post-mercadeo Los siguientes eventos adversos han sido reportados después del mercadeo de ezetimiba + simvastatina o durante los estudios clínicos post-mercadeo con uno de los componentes individuales. Los eventos adversos reportados por uso de ezetimiba + simvastatina son consistentes a aquellos previamente reportados por ezetimiba y/o simvastatina. Investigaciones: evaluación anormal de la función del hígado Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia y anemia. Trastorno del sistema nervioso: neuropatía periférica. Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: tos y enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales: constipación, pancreatitis, gastritis. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia, reacciones de hipersensibilidad, incluido rash, urticaria, anafilaxis, angioedema y eritema multiforme. Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conectivo: calambres musculares, miopatía/rabdomiólisis. Se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por inmunidad (IMNM, por sus siglas en inglés), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa mejora con agentes inmunosupresores. Trastornos de metabolismo y nutrición: Disminución del apetito. Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor. Trastornos hepato-biliares: hepatitis/ictericia; falla hepática fatal y no fatal, colelitiasis, colecistitis. Trastornos del sistema reproductor y seno: disfunción eréctil. Trastornos psiquiátricos: depresión. Un aparente síndrome de hipersensibilidad ha sido reportado raramente, el cual ha incluido algunas de las siguientes características: Angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, incremento del ESR, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, ruboración, disnea y malestar. Ha habido raros reportes post-mercadeo de daño cognitivo (p.ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, daño de la memoria, confusión) asociados con el uso de las estatinas. Estos eventos cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los reportes generalmente no son graves, y son reversibles con la descontinuación de las estatinas, con tiempos variables de inicio de los síntomas (1 día a años) y resolución de los síntomas (promedio de 3 semanas). Ezetimiba coadministrada con fenofibrato En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, de placebo controlado, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento para eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (95% IC) para elevaciones importantes (> 3xULN, consecutivo) de transaminasas séricas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente. No hubo aumentos de CPK > 10xULN en ningún grupo de tratamiento en el estudio. Valores de laboratorio: en estudios clínicos controlados, de administración concomitante, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST > 3xULN, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ezetimiba + simvastatina. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y regresaron al valor inicial al suspender o al continuar el tratamiento. Se observaron aumentos clínicamente importantes de CK (> 10xULN) en 0.2% de los pacientes tratados con ezetimiba + simvastatina. Se ha reportado el incremento en HbA1c y niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.
SOBREDOSIFICACIÓN: Ezetimiba: en ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3.000 mg/kg en perros. Simvastatina: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles. Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción complementaria del colesterol. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D. Simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa β-hidroxiácido que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi – 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del C-LDL.
PRESENTACIÓN: LOWCOL® 10/ 20 caja por 14 tabletas. Reg. San. INVIMA 2025M-0022271.
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