ESCILOM^®: 

ESCILOM® 20 MG ESCILOM® 10 MG
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(Escitalopram)
COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de ESCILOM®10 contiene escitalopram 10 mg, excipientes c.s. TABLETA
de ESCILOM®20 contiene escitalopram 20 mg,
INDICACIONES: Antidepresivo y trastorno de pánico. Trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de
ansiedad social.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
FORMA FARMACÉUTICA: Tableta.
DOSIFICACIÓN: Escitalopram se administra como una sola dosis oral y puede tomarse con o sin alimento.
Suspensión del tratamiento: Debe evitarse la suspensión abrupta. Al suspender el tratamiento con
escitalopram, la dosis debe reducirse gradualmente en un periodo de al menos una a dos semanas para
reducir el riesgo de síntomas de abstinencia. Si ocurren síntomas intolerables después de disminuir la
dosis o de suspender el tratamiento, entonces debe considerarse reiniciar la dosis prescrita previamente.
Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero de manera más gradual. No se
ha demostrado la seguridad de las dosis diarias por arriba de 20 mg. Adultos: Depresión mayor: La dosis
recomendada es de 10 mg (una tableta de 10 mg). Dependiendo de la respuesta individual del paciente,
la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg diarios. Usualmente se necesitan de 2-4 semanas
para obtener una respuesta antidepresiva. Después de que los síntomas se resuelven, se requiere tratamiento
durante al menos 6 meses para consolidar la respuesta. Trastorno de pánico con o sin agorafobia:
Una dosis inicial de 5 mg se recomienda para la primera semana antes de aumentar la dosis a 10 mg al
día. La dosis puede aumentarse más, hasta un máximo de 20 mg al día, dependiendo de la respuesta
individual del paciente. La máxima eficacia se alcanza después de aproximadamente 3 meses. El tratamiento
dura varios meses. Trastorno de ansiedad social (fobia social): La dosis usual es de 10 mg una vez
al día. Usualmente se necesitan de 2-4 semanas para obtener alivio de los síntomas. Posteriormente,
dependiendo de la respuesta de cada paciente, la dosis puede disminuirse a 5 mg o aumentarse a un
máximo de 20 mg diarios. El trastorno de ansiedad social es una enfermedad de evolución crónica, y se
recomienda tratamiento durante 12 semanas para consolidar la respuesta. El tratamiento a largo plazo de
los pacientes con respuesta ha sido estudiado por 6 meses, y debe considerarse de manera individual
para prevenir recidiva; los beneficios del tratamiento deben re-evaluarse a intervalos regulares. El trastorno
de ansiedad social es una terminología de diagnóstico bien definida que no debe ser confundida con
timidez excesiva. La farmacoterapia solo está indicada si el trastorno interfiere significativamente con las
actividades profesionales y sociales. No se ha evaluado la importancia de este tratamiento en comparación
con la terapia cognitivo-conductual. La farmacoterapia es parte de una estrategia terapéutica
integral. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis inicial es de 10 mg una vez al día. Dependiendo de
la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a un máximo de 20 mg diarios. El tratamiento
a largo plazo de los pacientes con respuesta ha sido estudiado durante al menos 6 meses en
pacientes que reciben 20 mg diariamente. Los beneficios del tratamiento y la dosis deben re-evaluarse a
intervalos regulares. Trastorno obsesivo-compulsivo: La dosis inicial es de 10 mg una vez al día. Dependiendo
de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse a un máximo de 20 mg diarios.
Como el trastorno obsesivo-compulsivo es una enfermedad crónica, los pacientes deberán ser tratados
por un periodo suficiente para asegurar que están libres de síntomas. Los beneficios del tratamiento y la
dosis deben re-evaluarse a intervalos regulares. Niños: Escitalopram no debe utilizarse en niños y adolescentes
menores de 18 años de edad. Ancianos: La dosis inicial es de 5 mg una vez al día. Dependiendo
ESCILOM Escitalopram 10mg y 20mg
de la respuesta individual de cada paciente, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg al día. La eficacia de
escitalopram en el trastorno de ansiedad social no ha sido estudiada en pacientes ancianos. Insuficiencia
renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda
precaución en pacientes con función renal severamente reducida (CLCr menor a 30 mL/min).
Insuficiencia hepática: Se recomienda una dosis inicial de 5 mg diarios para las dos primeras semanas de
tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderado. Dependiendo de la respuesta individual
del paciente, la dosis puede incrementarse a 10 mg diarios. Se recomienda precaución y extremo
cuidado en el ajuste de dosis en pacientes con función hepática severamente reducida. Metabolizadores
lentos: Para pacientes que se sabe son metabolizadores lentos con respecto a CYP2C19, se recomienda
una dosis inicial de 5 mg durante las primeras dos semanas de tratamiento. Dependiendo de la respuesta
individual del paciente, la dosis puede incrementarse a 10 mg diarios. La dosis máxima recomendada es
de 20 mg/día.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a escitalopram o a cualquiera de los excipientes, tratamiento
concomitante con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoamino oxidasa (inhibidores de la
MAO), tratamiento concomitante con inhibidores reversibles de la MAO-A (p.ej., moclobemida), o con el
inhibidor no selectivo reversible de la MAO linezolida. Escitalopram no debe utilizarse en pacientes con
prolongación conocida del intervalo QT o síndrome congénito de QT prolongado. Tratamiento concomitante
con productos medicinales que se sabe que prolongan el intervalo QT. Uso en niños y adolescentes
menores de 18 años de edad: escitalopram no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes
menores de 18 años de edad. Embarazo y lactancia. Embarazo: escitalopram no debe utilizarse durante
el embarazo a menos que sea estrictamente necesario, y solo después de haber considerado cuidadosamente
el riesgo/beneficio. Lactancia: se espera que escitalopram se excrete en la leche humana. En
consecuencia, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
ESPECIALES: las siguientes advertencias y precauciones especiales aplican a la clase terapéutica
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs). Ansiedad paradójica: algunos pacientes
con trastorno de pánico pueden experimentar síntomas incrementados de ansiedad al inicio del tratamiento
con antidepresivos. Esta reacción paradójica usualmente se desvanece en un plazo de dos semanas
durante el tratamiento continuo. Se recomienda una dosis de inicio baja para reducir la probabilidad
de un efecto ansiogénico. Convulsiones/epilepsia: escitalopram deberá ser suspendido si cualquier
paciente desarrolla convulsiones por primera vez, o si existe un incremento en la frecuencia de las crisis
(en pacientes con un diagnóstico previo de epilepsia). Se deberán evitar los SSRIs en pacientes con
epilepsia inestable, y los pacientes con epilepsia controlada deberán ser monitoreados muy de cerca.
Manía: los SSRIs se deberán usar con cuidado en pacientes con un historial de manía/hipomanía. Los
SSRIs se deberán descontinuar en cualquier paciente que entre en un fase maníaca. Diabetes: en
pacientes con diabetes, el tratamiento con un SSRI puede alterar el control glucémico (hipoglucemia o
hiperglucemia). Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o de los hipoglucémicos orales. Uso en
niños y adolescentes menores de 18 años de edad: escitalopram no debe utilizarse en el tratamiento de
niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Los comportamientos relacionados con suicidio
(intentos de suicidio e ideación suicida), y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento
oposicionista, y reacción de ira), se observaron con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados
con antidepresivos. Si, con base en una necesidad clínica, se toma la decisión de tratar al paciente, éste
debe ser monitoreado cuidadosamente vigilando la aparición de síntomas suicidas. Además, no existen
datos en niños y adolescentes acerca de la seguridad a largo plazo concernientes al crecimiento, la
maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento. Suicidio/ideación suicida o empeoramiento
clínico: la depresión se asocia con mayor riesgo de ideación suicida, autoagresión y suicidio (eventos
relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido
a que puede no presentarse mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes
deben ser monitoreados estrechamente hasta que dicha mejoría ocurra. La experiencia clínica general
indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las fases tempranas de la recuperación. Otras enfermedades
psiquiátricas para las que se prescribe escitalopram, también pueden asociarse con mayor
riesgo de eventos relacionados con suicidio. Además, estas condiciones pueden ser comórbidas con
trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, al tratar pacientes con otros trastornos psiquiátricos, deben
observarse las mismas precauciones observadas al tratar pacientes con trastorno depresivo mayor. Se
sabe que los pacientes con historia de eventos relacionados con suicidio, o aquellos que exhiban algún
grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento, tienen mayor riesgo de ideación
suicida o de intentos suicidas, y por lo tanto deben recibir monitoreo cuidadoso durante el tratamiento. Un
meta-análisis de estudios clínicos comparativos con placebo de fármacos antidepresivos en pacientes
adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con fármacos
antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad. El tratamiento
con el fármaco debe estar acompañado de la supervisión estrecha de los pacientes y en particular de
aquellos con alto riesgo, especialmente en las fases iniciales del tratamiento y después de realizar cambios
de dosis. Debe alertarse a los pacientes (y a sus cuidadores) acerca de la necesidad de monitorear
cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o ideación suicida, y cambios inusuales del comportamiento,
y si alguno de estos síntomas se presenta, debe buscarse atención médica inmediatamente.
Acatisia/inquietud psicomotora: el uso de SSRI/SNRI se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada
por una inquietud subjetivamente molesta o estresante, y la necesidad de moverse continuamente,
acompañada de incapacidad para sentarse o quedarse quieto. Esto es más probable que ocurra en las
primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede
ser perjudicial. Hiponatremia: en rara ocasión, se ha reportado hiponatremia, probablemente por secreción
inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) con el uso de SSRI, y generalmente se resuelve al
suspender el tratamiento. Debe tenerse precaución en
pacientes en riesgo, como ancianos, pacientes cirróticos, o pacientes tratados concomitantemente con
medicamentos que se sabe que causan hiponatremia. Hemorragia: se han presentado reportes de
anomalías de sangrado cutáneo, tales como equimosis y púrpura, con SSRI. Se recomienda precaución
en pacientes que estén tomando SSRI, particularmente con el uso concomitante de anticoagulantes
orales, con productos medicinales que se sabe que afectan la función plaquetaria (p.ej., antipsicóticos
atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico y productos medicinales
anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), ticlopidina y dipiridamol), así como en pacientes con
tendencia conocida al sangrado ECT (tratamiento de electrochoque): existe poca experiencia clínica con
la administración concurrente de SSRI y ECT, por lo que se recomienda precaución. Síndrome serotoninérgico:
se recomienda precaución si escitalopram se utiliza de manera concomitante con productos
medicinales con efectos serotoninérgicos tales como sumatriptan u otros triptanos, tramadol y triptófano.
En casos raros, se ha reportado síndrome serotoninérgico en pacientes que utilizan SSRI de manera
concomitante con productos medicinales serotoninérgicos. Una combinación de síntomas, tales como
agitación, temblor, mioclono e hipertermia, pueden indicar el desarrollo de esta enfermedad. Si esto
ocurre, el tratamiento con el SSRI y con el producto medicinal serotoninérgico debe suspenderse de
inmediato, y debe iniciarse tratamiento sintomático. Síntomas de abstinencia observados al suspender el
tratamiento: los síntomas de abstinencia al suspender el tratamiento son comunes, particularmente si la
suspensión es abrupta. El riesgo de síntomas de abstinencia depende de varios factores, incluyendo la
duración y dosis del tratamiento, y la tasa de reducción de la dosis. Los mareos, trastornos sensoriales
(incluidas parestesias y sensaciones de choque eléctrico), trastornos del sueño (incluido insomnio y
sueños intensos), agitación o ansiedad, náusea y/o vómitos, temblores, confusión, sudoración, dolor de
cabeza, diarrea, palpitaciones, inestabilidad emocional, irritabilidad y trastornos visuales son las reacciones
reportadas con mayor frecuencia. Generalmente estos síntomas son de leves a moderados, sin
embargo, en algunos pacientes pueden ser de intensidad severa. Usualmente ocurren en los primeros
días después de suspender el tratamiento, pero han existido reportes muy raros de dichos síntomas en
pacientes que han omitido una dosis de manera inadvertida. Generalmente, estos síntomas son auto
limitantes y usualmente se resuelven en el lapso de 2 semanas, aunque en algunos individuos pueden
prolongarse (2-3 meses o más). Por lo tanto, se aconseja que cuando se desee suspender el tratamiento,
escitalopram se disminuya gradualmente en un periodo de varias semanas o meses, de acuerdo con las
necesidades del paciente. Cardiopatía coronaria: debido a la poca experiencia clínica, se recomienda
precaución en pacientes con cardiopatía coronaria. Prolongación del intervalo QT: escitalopram ha
demostrado causar una prolongación dependiente de la dosis en el intervalo QT. Escitalopram no debe
ser prescrito a dosis superiores a 20 mg por día. Los casos de prolongación del intervalo QT y arritmia
ventricular, incluida torsade de pointes, han sido reportados durante el periodo de post-comercialización,
predominantemente en pacientes de sexo femenino, con hipopotasemia o con prolongación preexistente
del intervalo QT u otras enfermedades cardiacas. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva,
bradiarritmias, predisposición a hipopotasemia o hipomagnesemia debido a una enfermedad concomitante
o drogas, están en mayor riesgo de desarrollar torsade de pointes. Se recomienda precaución en
pacientes con bradicardia significativa; o en pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o insuficiencia
cardiaca sin compensar. Los trastornos de electrolitos tales como hipopotasemia y la hipomagnesemia
aumentan el riesgo de arritmias maligna; por lo tanto, la hipopotasemia o hipomagnesemia deben
corregirse antes de la administración de escitalopram. Los electrolitos deben ser controlados clínicamente.
Si los pacientes con enfermedad cardiaca estable son tratados, se deberá considerar una revisión del
EKG antes de iniciar el tratamiento. Si ocurren signos de arritmia cardiaca durante el tratamiento con
escitalopram, el tratamiento debe retirarse y se debe hacer un EKG. Considere la posibilidad de electrocardiogramas
más frecuentes (EKG) de seguimiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva,
bradiarritmias, o pacientes sobre los medicamentos concomitantes que prolongues el intervalo QT. Se
debe aconsejar a los pacientes ponerse en contacto con un profesional médico de inmediato si presentan
signos y síntomas de frecuencia cardiaca o ritmo anormal mientras está tomando escitalopram. 20 mg por
día es la dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia hepática, que son mayores de 60
años de edad, que son metabolizadores pobres CYP2c19, o que están tomando concomitantemente
cimetidina, debido a que estos factores hacen que se eleven los niveles de escitalopram en sangre,
aumentando el riesgo de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. Hierba de San Juan: el uso
concomitante de SSRIs y remedios herbolarios que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
puede resultar en una incidencia mayor de reacciones adversas. Posible interacción con cocaína.
Incremento del riesgo de presentar síndrome serotoninérgico con el uso concomitante con drogas ilegales
como cocaína. Los pacientes deben informar al profesional de la salud si se presentan al menos tres de
los siguientes síntomas: agitación, cambios del estado mental (confusión, hipomanía), temblor, diarrea y
fiebre. Se debe vigilar si el paciente presenta al menos tres de los siguientes síntomas: agitación, cambios
del estado mental (confusión, hipomanía), mioclonía, temblor, hiperreflexia, ataxia, diarrea y fiebre.
INTERACCIONES:Combinaciones contraindicadas: IMAO no selectivos irreversibles. Se han comunicado
casos de reacciones graves en pacientes que recibieron un ISRS en combinación con un inhibidor de
la monoaminooxidasa (IMAO) irreversible y en pacientes que han suspendido recientemente el tratamiento
con ISRS y han iniciado ese tratamiento con IMAO . En algunos casos, el paciente sufrió un síndrome
de la serotonina. Escitalopram está contraindicado en combinación con IMAO no selectivos e irreversibles.
Escitalopram puede iniciarse 14 días después de suspender el tratamiento con un IMAO irreversible.
Deben pasar al menos 7 días después de suspender el tratamiento con escitalopram, antes de comenzar
un IMAO no selectivo e irreversible. Inhibidor de la MAO-A selectivo y reversible (moclobemida) Debido al
riesgo de síndrome de la serotonina, está contraindicada la combinación de escitalopram con un inhibidor
de la MAO-A, como la moclobemida . Si es necesaria la combinación, debe iniciarse a la dosis mínima
recomendada y reforzarse la vigilancia clínica. Inhibidor de la MAO no selectivo y reversible (linezolid) El
antibiótico linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO y no debe administrarse a pacientes
tratados con escitalopram. Si la combinación resulta necesaria, debe administrare a dosis mínimas y
bajo una estrecha vigilancia clínica. Inhibidor de la MAO-B selectivo e irreversible (selegilina) En combinación
con la selegilina (inhibidor irreversible de la MAO-B), se requiere precaución debido al riesgo de sufrir
síndrome de la serotonina. Se han administrado dosis de selegilina de hasta 10 mg/día de forma segura
concomitantemente con citalopram racémico. Prolongación del intervalo QT: no se han realizado estudios
farmacocinéticos ni farmacodinámicos con escitalopram combinado con otros medicamentos que prolonguen
el intervalo QT. No se puede excluir un efecto aditivo de escitalopram y estos medicamentos. Consecuentemente,
no se recomienda administrar escitalopram junto con medicamentos que prolonguen el
intervalo QT, como los antiarrítmicos Clase IA y III, antipsicóticos (p. ej. derivados de fenotiazina, pimozida,
haloperidol), antidepresivos tricíclicos, algunos agentes antimicrobianos (p. ej. esparfloxacino, moxifloxacino,
eritromicina IV, pentamidina, tratamiento antimalaria particularmente halofantrina) y algunos
antihistamínicos (astemizol, mizolastina). Combinaciones que requieren precauciones de empleo: Medicamentos
serotoninérgicos La administración conjunta con medicamentos serotoninérgicos (p.ej., tramadol,
sumatriptán y otros triptanes) puede producir síndrome de la serotonina. Medicamentos que reducen
el umbral convulsivo. Los ISRS pueden reducir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución al utilizar
de forma concomitante otros medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo (p.ej., antidepresivos
(tricíclicos, ISRS), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas) mefloquina, bupropión y
tramadol). Litio, triptófano Ha habido informes de potenciación de los efectos cuando se administraron
ISRS junto con litio o triptofano; por tanto, el uso concomitante de ISRS con estos medicamentos debe
realizarse con precaución. Hierba de San Juan El uso concomitante de ISRS y plantas medicinales que
contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede producir un aumento de la incidencia de
reacciones adversas. Hemorragias Puede producirse una alteración de los efectos anticoagulantes
cuando se combina escitalopram con anticoagulantes orales. En los pacientes que reciban tratamiento
anticoagulante oral se vigilará atentamente la coagulación cuando se inicie o se suspenda el escitalopram.
El uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede incrementar la
tendencia a las hemorragias . Alcohol No se esperan interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas
entre escitalopram y el alcohol. Sin embargo, igual que con otros medicamentos psicotrópicos, no se
aconseja la combinación con alcohol. Medicamentos que producen hipocalemia/hipomagnesemia: se
recomienda precaución ante el uso concominamte de medicamentos que producen hipocalemia/ hipomagnesemia
ya que estas alteraciones aumentan el riesgo de arritmias malignas. Influencia de otros
medicamentos en farmacocinética de escitalopram El metabolismo de escitalopram está mediado principalmente
por CYP2C19. CYP3A4 y CYP2D6 también pueden contribuir al metabolismo, aunque en
menor medida. El metabolismo del metabolito principal S- DCT (escitalopram desmetilado) parece estar
catalizado parcialmente por CYP2D6. La administración concomitante de escitalopram con omeprazol 30
mg una vez al día (un inhibidor de CYP2C19) produjo un aumento moderado (aproximadamente un 50%)
en las concentraciones plasmáticas de escitalopram. La administración concomitante de escitalopram
con 400 mg de cimetidina dos veces al día (inhibidor enzimático general, moderadamente potente) provocó
un aumento moderado (aproximadamente del 70%) en las concentraciones plasmáticas de escitalopram.
Se recomienda precaución cuando el escitalopram se administra concomitantemente con cimetidina.
Puede justificarse un ajuste de la dosis. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utiliza
concomitantemente con inhibidores de la CYP2C19 (e.j. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol,
ticlopidina o cimetidina). Puede ser necesario reducir la dosis de escitalopram según la monitorización
de efectos adversos durante el tratamiento concomitante. Influencia de escitalopram en la farmacocinética
de otros medicamentos Escitalopram es un inhibidor de la enzima CYP2D6. Se recomienda precaución
cuando se administre escitalopram conjuntamente con medicamentos que se metabolicen principalmente
por esta enzima y que tengan un estrecho índice terapéutico, p.ej., flecainida, propafenona y metoprolol
(cuando se utilizan en insuficiencia cardíaca) o algunos medicamentos de acción en el SNC que se
metabolizan principalmente por CYP2D6, p.ej., antidepresivos como desipramina, clomipramina y nortriptilina
o antipsicóticos como risperidona, tioridazina y haloperidol. Puede estar justificado el ajuste de la
dosis. La administración concomitante con desipramina o metoprolol produjo en ambos casos un aumento
del doble en
los niveles plasmáticos de estos dos sustratos de CYP2D6. Los estudios in vitro han demostrado que el
escitalopram también puede producir una débil inhibición de CYP2C19. Se recomienda precaución con el
uso concomitante de medicamentos metabolizados por el CYP2C19.
EFECTOS SECUNDARIOS: Las reacciones adversas son más frecuentes durante la primera o segunda
semana de tratamiento y normalmente su intensidad y frecuencia disminuyen al continuar el tratamiento.
A continuación, se listan las reacciones adversas conocidas de los ISRS y también notificadas con escitalopram,
bien en estudios clínicos controlados vs. placebo o como episodios espontáneos pos-comercialización
por clasificación de órganos del sistema y frecuencia. Las frecuencias están tomadas de estudios
clínicos; no están corregidas para placebo. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10),
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy
raras (<1/10.000) frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Prolongación del intervalo QT: Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y arritmia ventricular,
incluida torsade de pointes durante el período de postcomercialización, predominantemente en los
pacientes de sexo femenino, con hipopotasemia o prolongación prexistente del intervalo QT, u otras
enfermedades cardíacas. Efectos de clase: Los estudios epidemiológicos, realizados principalmente en
pacientes de 50 años de edad y mayores, muestran un mayor riesgo de fracturas óseas en pacientes que
reciben SSRI y ATC. El mecanismo que conduce a este riesgo es desconocido Síntomas de suspensión
observados al interrumpir el tratamiento: La interrupción de los ISRS (especialmente cuando es repentina)
normalmente provoca síntomas de suspensión. Las reacciones notificadas con más frecuencia son
vértigo, trastornos sensoriales (como parestesias y sensaciones de choque eléctrico), trastornos del
sueño (como insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas o vómitos, temblores, confusión,
sudoración, cefalea, diarrea, palpitaciones, inestabilidad emocional, irritabilidad y trastornos visuales.
Estos episodios suelen ser leves o moderados y remiten de forma espontánea; sin embargo, en algunos
pacientes puede ser graves o prolongados. Por tanto, se aconseja que cuando ya no sea necesario
el tratamiento con escitalopram, se lleve a cabo una interrupción gradual reduciendo progresivamente la
dosis
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:El escitalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (5-HT), que presenta una alta afinidad por el lugar de unión primario. También se une a un
lugar alostérico en el transportador de serotonina, con una afinidad 1000 veces menor. El escitalopram
tiene poca o ninguna afinidad por una serie de receptores, como los receptores 5-HT1A, 5- HT2, DA D1 y
D2, adrenorreceptores α1, α2, β, H1 de la histamina, colinérgicos de muscarina, benzodiazepina y receptores
opioides. La inhibición de la recaptación de 5-HT es el único posible mecanismo de acción que explica
los efectos farmacológicos y clínicos del
escitalopram. Escitalopram mostró una rápida asociación y disociación con el receptor 5-HT3. Este
hallazgo se traduce como una acción más rápida del escitalopram para el tratamiento de pacientes con
trastorno depresivo mayor frente a otros ISRS. Debido a que los receptores 5-HT3 se encuentran en
terminales presinápticas para modular la liberación de neurotransmisores, un efecto inhibidor de escitalopram
sobre el receptor 5-HT3 presináptico modula la liberación de 5-HT de terminales sinápticos. A
diferencia de otros inhibidores de la recaptación de serotonina, el escitalopram se une a dos sitios en el
transportador de serotonina. Esta característica farmacológica, se traduce en mayor inhibición de la
recaptación de serotonina.
CONDICIONES DE COMERCIALIZACIÓN: Venta bajo fórmula médica
PRESENTACIONES: ESCILOM® 10 mg – ESCILOM® 20 mg. Caja por 30 tabletas. Reg. San. INVIMA
2021M-0020342.
REFERENCIAS:
1. Sakurai H, et al. Pharmacological management of depression: Japanese expert consensus. J Affect
Disord. 2020; 266:626-632;
2. Leonard B & Taylor D. Escitalopram–translating molecular properties into clinical benefit: reviewing the
evidence in major depression. J Psychopharmacol. 2010;24:1143-52;
3. Solmi M, et al. Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti-attention-deficit/hyperactivity medications
and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric disorders: a large scale systematic
meta-review of 78 adverse effects. World Psychiatry. 2020; 19(2): 214-232;
4. Chawla N, et al. Drug treatment for panic disorder with or without agoraphobia: systematic review and
network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2022 Jan 19;376:e066084.
5. Lagerberg T, Fazel S, Sjölander A, Hellner C, Lichtenstein P, Chang Z. Selective serotonin reuptake
inhibitors and suicidal behaviour: a population-based cohort study. Neuropsychopharmacology. 2022
Mar;47(4):817-823.

PRAGMATEN® Fluoxetina Clorhidrato 20mg
1. Descripción
La fluoxetina es un antidepresivo tipo feniltolilpropilamina que inhibe potente y selectivamente la recaptación
de serotonina a nivel del SNC. No está relacionada químicamente con moléculas tricíclicas o tetracíclicas.
2. Farmacodinamia
La actividad antidepresiva, antiobsesiva-compulsiva y antibulímica de la fluoxetina se puede atribuir a su
capacidad para facilitar la neurotransmisión serotoninérgica.
3. Farmacocinética
– Parámetros farmacocinéticos.
– Biodisponibilidad sistémica
Tras una dosis oral de 40 mg se obtienen niveles séricos entre 15 – 55 nanogramos (ng) / mL después de
6 – 8 horas. La comida no afecta la biodisponibilidad oral, aunque puede retardar su absorción. Después
de 30 días de administración de 40 mg/día los niveles séricos de fluoxetina oscilan entre 91 – 302 ng/mL
y los de norfluoxetina entre 72 – 258 ng/mL.
La unión a proteínas ocurre en albúmina y glicoproteína ácida 1, en un 95 % aproximadamente. La
interacción entre fluoxetina y otros fármacos unidos a proteínas podría existir, pero no se ha evaluado.
La vida media (t ½ ) en horas es de uno a tres días tras su administración inicial, la larga vida media del
metabolito norfluoxetina (4-16 días) tras repetidas administraciones, produce una acumulación significativa
y una obtención tardía del estado de equilibrio.
– Metabolismo
– El metabolismo de fluoxetina no es proporcional a la dosis.
– La fluoxetina es extensamente metabolizada en el hígado a norfluoxetina y otros metabolitos no identificados.
– La norfluoxetina es metabolito activo y tiene una actividad equivalente a los enantiómeros de R y S
fluoxetina, que tienen una actividad farmacológica equivalente.
– El enantiómero S-fluoxetina es eliminado con mayor lentitud y predomina en plasma en el estado de
equilibrio.
– La principal ruta metabólica es hepática (citocromo P450IID6), con excreción urinaria de metabolitos.
– Variabilidad de metabolismo.
– En aproximadamente el 7 % de la población está reducida la actividad del citocromo P-450 IID6.
– Estos sujetos son metabolizadores lentos de fármacos como antidepresivos tricíclicos, dextrometorfano.
– El metabolismo de S-fluoxetina es lento, con lo cual los niveles de este enantiómero se elevan.
– El metabolismo de R-fluoxetina es normal, con lo cual no hay cambios significativos en la farmacodinamia
neta.
4. Indicaciones
Antidepresivo, para tratamiento de bulimia, para trastornos obsesivo-compulsivos.
5. Usos terapéuticos:
PRAGMATEN Fluoxetina Clorhidrato 20 mg
Depresión, Depresión con ansiedad asociada, Depresión en niños y adolescentes, Trastorno obsesivo
compulsivo, Bulimia nerviosa, Trastorno disfórico premenstrual (TDPM), Trastorno de pánico con o sin
agorafobia.
6. Contraindicaciones y advertencias
– Hipersensibilidad al medicamento
– Menores de 18 años.
– Embarazo y lactancia: algunos estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de defectos
cardiovasculares asociados con el uso de fluoxetina durante el primer semestre. El mecanismo es desconocido.
En general, los datos sugieren que el riesgo de tener un bebé con un defecto cardiovascular
después de la exposición materna con fluoxetina.
7. Precauciones:
– La coadministración de IMAOS por riesgo de cuadros de hipertermia, mioclonus, inestabilidad autonómica
y cambios del estado mental. Deben transcurrir al menos 15 días de suspendida la terapia con IMAOS
antes de usar PRAGMATEN.
8. Vía de administración
– Oral, independientemente de los alimentos.
9. Posología y dosificación
– En depresión la dosis de 20 mg es eficaz en la mayoría de los casos; sin embargo, se recomienda
aumentar la dosis si tras varias semanas de tratamiento no hay mejoría clínica, teniendo en cuenta que el
efecto antidepresivo puede retardarse hasta un mes.
– En trastorno obsesivo-compulsivo se recomiendan dosis entre 20 – 60 mg al día.
– En bulimia las dosis recomendadas son de 60 mg al día. Dado el curso crónico de la bulimia es razonable
continuar el tratamiento para aquellos pacientes con respuesta.
– En trastorno disfórico premenstrual: 20 mg por día administrados en forma continua (todos los días del
ciclo menstrual) o intermitente (iniciando la dosis 14 días antes de la fecha estimada de menstruación
hasta el primer día de la misma.
– En trastorno de pánico: Después de una semana con 10 mg al día, la dosis deberá incrementarse a la
dosis recomendada de 20 mg diarios. En caso de requerirse, la dosis podrá aumentarse hasta 60 mg
diarios.
– Uso en niños: La seguridad y eficacia en niños y adolescentes (de 7 a 18 años de edad) han sido establecidas
para depresión y TOC. Se recomienda una dosis de entre 10 y 20 mg por día. Se recomienda
iniciar con la dosis menor, la cual puede incrementarse si se requiere después de algunas semanas.
Dosis superiores a 60 mg por día no se han evaluado en forma sistemática en niños y adolescentes.
– Ajuste de la dosis: En todas las indicaciones, la dosis recomendada puede aumentarse o disminuirse.
Las dosis por arriba de 80 mg/día no han sido evaluadas en forma sistemática.
10. Presentación
– Caja por 30 cápsulas. Cada cápsula contiene 20 mg de fluoxetina. Registro Sanitario INVIMA 2012
M-012120-R2.
REFERENCIAS:
1. Sakurai H, et al. Pharmacological management of depression: Japanese expert consensus. J Affect
Disord. 2020; 266:626-632;
2. Leonard B & Taylor D. Escitalopram–translating molecular properties into clinical benefit: reviewing the
evidence in major depression. J Psychopharmacol. 2010;24:1143-52;
3. Solmi M, et al. Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti-attention-deficit/hyperactivity medications
and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric disorders: a large scale systematic
meta-review of 78 adverse effects. World Psychiatry. 2020; 19(2): 214-232;
4. Chawla N, et al. Drug treatment for panic disorder with or without agoraphobia: systematic review and
network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2022 Jan 19;376:e066084.
5. Lagerberg T, Fazel S, Sjölander A, Hellner C, Lichtenstein P, Chang Z. Selective serotonin reuptake
inhibitors and suicidal behaviour: a population-based cohort study. Neuropsychopharmacology. 2022
Mar;47(4):817-823.

Sertranex® 50 mg – Antidepresivo (Sertralina)
COMPOSICIÓN:
Cada tableta recubierta contiene 50 mg de sertralina (como clorhidrato), excipientes c.s.
INDICACIONES: Tratamiento de la depresión mayor para mayores de 18 años. Tratamiento
de los síntomas de la depresión, incluída la depresión acompañada de síntomas
de ansiedad, mayores de 18 años. Tratamiento de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
en adultos y niños (mayores de 6 años). Tratamiento del trastorno de pánico, con o sin
agorafobia. Tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT). Tratamiento de la
fobia social (desorden de ansiedad social). Luego de obtenida una respuesta satisfactoria,
la terapia continuada con sertralina logra prevenir la recaída del episodio inicial.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: Tableta
DOSIFICACIÓN: En depresión o TOC: 50 mg al día. La actividad antidepresiva completa
ocurre en 2-4 semanas, pudiéndose requerir mayor tiempo en TOC. En trastorno de
pánico, trastorno de estrés postraumático: Iniciar con 25 mg al día y aumentar a 50 mg
en la segunda semana. En depresión, TOC o trastornos de pánico sin respuesta: Incrementar
gradualmente en 50 mg semanales hasta alcanzar 200 mg diarios.
CONTRAINDICACIONES: La sertralina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad
conocida a la sertralina. Embarazo y lactancia, menores de 6 años, pacientes
con arritmia cardíaca, infarto reciente e hipertensión arterial. Menores de 18 años para
la indicación en depresión mayor menores de 6 años para el tratamiento trastorno obsesivo
compulsivo. El uso concomitante en pacientes que toman inhibidores de la monoamina
oxidasa (IMAOS) está contraindicado. El uso concomitante en pacientes que
toman pimozida está contraindicado. Riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas
en niños, adolescentes y jóvenes menores de 24 años. Pacientes con desórdenes
convulsivos e insuficiencia hepática y renal. Uso simultáneo con otras sustancias serotoninérgicas
y el riesgo potencial de desencadenar síndrome serotoninérgico. ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES: Disfunción sexual: los Inhibidores Selectivos de la
SERTRANEX Sertralina 50 mg
Recaptación de Serotonina (ISRS) y los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y
Noradrenalina (IRSN) pueden causar síntomas de disfunción sexual como retraso o
ausencia de la eyaculación, anorgasmia, priapismo, galactorrea. Se han notificado
casos de disfunción sexual de larga duración en los que los síntomas persisten a pesar
de la suspensión del ISRS/IRSN.
INTERACCIONES: Puede incrementar los niveles de serotonina a través de la inhibición
de su recaptura neuronal. Por otro lado, la serotonina es desaminada por la enzima
monoaminooxidasa (MAO). Por lo tanto, si se administran fármacos que puedan inhibir
esta enzima en combinación con sertralina, la suma de estos dos fármacos puede llevar
a una reacción adversa seria conocida como síndrome serotoninérgico, que puede
incluir: Confusión, crisis e hipertensión severa, así como otros síntomas menos severos.
La anfetamina y la dextroanfetamina pueden estimular de igual manera la liberación de
serotonina en el sistema nervioso central e interactuar con los ISRSs, pudiendo llevar a
un exceso de serotonina y provocar el síndrome. La sertralina puede potenciar los efectos
farmacodinámicos de la warfarina en algunos sujetos.
EFECTOS SECUNDARIOS: Frecuentes (> 10%): Somnolencia, mareos, dolor de
cabeza, insomnio, vómito, náusea, diarrea y disfunción eyaculatoria. Ocasionales
(1-9%): Agitación, ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, anorexia, constipación, dispepsia,
flatulencia, incremento del apetito, decremento de la libido, anorgasmia; tanto en
hombres como en mujeres e impotencia. Raros (< 1%): Priapismo, sedación, vasodilatación,
ruborización, dolor de cabeza, pesadez, hipertonía, hiperestesia, sequedad de
boca, dolor de espalda, elevación de enzimas hepáticas, astenia, malestar general,
mialgia, rinitis y dolor torácico. En individuos predispuestos se puede presentar: Hipomanía
o manía.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La sertralina es un selectivo y potente inhibidor
de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT] neuronal). Tiene sólo
efectos leves en la recaptación neuronal de norepinefrina y dopamina. La inhibición de
la recaptación de serotonina por parte de la sertralina aumenta la transmisión serotoninérgica,
lo que resulta en una subsiguiente inhibición de la actividad adrenérgica en el
locus ceruleus. Específicamente la sertralina disminuye el disparo de las neuronas serotoninérgicas
del núcleo del rafe; esto aumenta la actividad del locus ceruleus, con la
consiguiente desensibilización de los receptores beta postsinápticos y los receptores
alfa2 presinápticos.
CONDICIONES DE COMERCIALIZACIÓN: Venta con fórmula médica
PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA
2015M-0015811).
REFERENCIAS:
1. IPP Sertranex
2. Andrade C. Premenstrual dysphoric disorder: General overview, treatment strategies,
and focus on sertraline for symptom-onset dosing. Indian Journal of Psychiatry.
2016;58(3):329-331.
3. Paulzen M, et al. Sertraline in pregnancy – Therapeutic drug monitoring in maternal
blood, amniotic fluid and cord blood. J Affect Disord. 2017 Apr 1;212:1-6.
4. Stewart DE, Vigod S. Postpartum Depression. N Engl J Med. 2016 Dec
1;375(22):2177-2186.
5. Aedo, S., et al. Sertraline improves the somatic and psychological symptoms of the
climacteric syndrome. Climateric, 2011. 14(5), 590-595.
6. O’Connor CM, et al, Safety and Efficacy of Sertraline for Depression in Patients With
Heart Failure: Results of the SADHART – CHF Trial. Journal of the American College of
Cardiology. 2010;56(9):692-699.

Cloxaquim® gotas
Solución oral
COMPOSICIÓN: Cada mL (30 gotas) de CLOXAQUIM® gotas contiene clonazepam 2,5
mg, excipientes c.s.
INDICACIONES: Anticonvulsivante y como alternativo o coadyuvante en el manejo de
ataque de pánico y fobia social, como apoyo a las terapias de comportamiento.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: solución oral.
DOSIFICACIÓN: Como Ansiolítico: En adultos: Dosis inicial en cuadros de pánico,
ansiedad generalizada y/o agorafobia: 0,25 mg 2 veces por día. De ser necesario, la
dosis puede incrementarse al cabo de 3 días, a 1 mg/día, repartido en 2 tomas. Iniciar
con la dosis más baja e incrementarla gradualmente para obtener el efecto deseado.
Como antiepiléptico: Lactantes mayores de un mes y niños hasta 10 años (o hasta 30
kg de peso).
Dosis inicial: 0,01 a 0,03 mg/kg/día divididos en 2 o 3 tomas. De ser necesario, esta
dosis puede aumentarse 0,25 mg a 0,50 mg cada 3 días hasta lograr el control de las
convulsiones, hasta que los efectos adversos impidan mayor incremento, o hasta alcanzar
la dosis considerada máxima de mantenimiento.
Dosis de mantenimiento: 0,1 a 0,2 mg/ kg/ día. La dosis máxima de 0,2 mg/kg/día no
debe sobrepasarse. Cuando sea posible la dosis diaria debe ser dividida en 3 tomas. Si
las tomas no resultan iguales, la dosis mayor debe administrarse antes de dormir.
Niños entre 10 y 16 años: 1,0-1,5 mg/día, dividida en 2 o 3 tomas. Puede aumentarse
en 0.25-0.5 mg cada 72 horas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 3-6 mg/día.
En Adultos con dificultad para la deglución de comprimidos:
CLOXAQUIM Clonazepam Gotas 2.5mg/ml
Dosis inicial: 1,5 mg/día divididos en 3 tomas. De ser necesario, esta dosis puede
aumentarse 0,5 mg a 1 mg cada 3 días hasta lograr el control de las convulsiones o
hasta que los efectos secundarios impidan seguir con el incremento.
Dosis de mantenimiento: Debe ser individualizada para cada paciente, de acuerdo con
la respuesta obtenida.
Dosis máxima: 20 mg/día.
CONTRAINDICACIONES (GOTAS): Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes,
embarazo y lactancia. Pacientes con hepatopatías e historia de alergia a las benzodiacepinas.
La suspensión brusca puede producir convulsiones. PRECAUCIONES:
Adminístrese con precaución en pacientes que requieran ánimo vigilante, miastenia
grave, glaucoma, insuficiencia respiratoria y/o renal. No ingerir bebidas alcohólicas
durante el tratamiento. Su uso induce conductas suicidas. Este medicamento contiene
propilenglicol, que puede causar acidosis láctica, hiperosmolalidad, hemólisis y depresión
del SNC.
INTERACCIONES: Niveles séricos disminuidos por: Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital
y ác. valproico. La carbamazepina puede aumentar su metabolismo y disminuye
su concentración sérica. Potenciación mutua de efectos con: Fármacos de acción central
(antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, antipsicóticos, analgésicos, alcohol).
Riesgo de pequeño mal con: ác. valproico. El uso de antidepresivos tricíclicos puede
disminuir el umbral convulsivo. Disminuye los efectos terapéuticos de la levodopa.
EFECTOS SOBRE CAPACIDAD DE CONDUCCIÓN: El tratamiento con clonazepam
puede producir una reducción en la capacidad de reacción, afectando la aptitud para la
conducción de vehículos y la operación de maquinarias. Este efecto se potencia con la
ingesta de alcohol. El paciente bajo tratamiento deberá evitar conducir vehículos, operar
maquinarias y realizar tareas de riesgo durante todo el tratamiento, o por lo menos,
durante los primeros días. El médico deberá evaluar la situación de acuerdo con la
respuesta del paciente y la posología utilizada.
CONSUMO DE ALCOHOL: Durante el tratamiento con clonazepam se encuentra contraindicado,
ya que el alcohol puede modificar las acciones del fármaco, disminuir la
eficacia del tratamiento y ocasionar inesperados efectos colaterales.
EFECTOS SECUNDARIOS: Muy frecuentemente: Sueño, adormecimiento y disminución
de la capacidad de coordinar movimientos, especialmente en ancianos y debilitados.
Frecuentemente: Mareos, dolor de cabeza, depresión, confusión, disfasia o disartria,
cambios en la libido, temblor, incontinencia urinaria, retención urinaria, náusea, vómito,
diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, sequedad de mucosa bucal. Ocasionalmente:
Hepatitis, ictericia, dermatitis, escozor, comezón, leucopenia, agranulocitosis, anemia,
trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, psicosis, diplopía,
excitación paradójica, nistagmo, alteraciones de la visión, alteraciones de la audición;
hipersalivación e hipersecreción bronquial que puede causar problemas respiratorios
en niños. Raramente: Depresión respiratoria e hipotensión con dosis altas por vía
inyectable; dolor en el sitio de inyección y tromboflebitis por vía intravenosa; bradicardia,
taquicardia, palpitaciones e hipertensión.
SOBREDOSIFICACIÓN: Síntomas: En caso de sobredosis o intoxicación, la sintomatología
clínica varía entre un paciente y otro, de acuerdo con la edad, la respuesta al
fármaco y el peso corporal. Estas manifestaciones pueden oscilar entre un cansancio
leve asociado a cefalea hasta un severo cuadro de ataxia, somnolencia, estupor, depresión
respiratoria, colapso circulatorio y finalmente coma. Tratamiento: En caso de una
intoxicación, deberán controlarse los signos vitales: Respiración, frecuencia del pulso y
presión arterial. Realizar un lavado gástrico, hidratación y medidas generales de apoyo.
En caso de hipotensión, deberán administrarse agentes simpaticomiméticos. Advertencia:
No está indicado el uso del antagonista benzodiacepínico flumazenil en pacientes
con epilepsia a quienes se hayan administrado benzodiacepinas. El antagonismo del
efecto benzodiacepínico en tales casos puede provocar convulsiones.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Las benzodiazepinas actúan como depresores
del SNC, produciendo todos sus niveles de depresión, desde una leve sedación
hasta hipnosis, con dependencia de la dosis. Se piensa que estimula los receptores de
GABA (ácido gamma aminobutírico) en el sistema reticular activador ascendente. Dado
que el GABA es inhibidor, la estimulación de los receptores aumenta la inhibición y
bloquea la excitación cortical y límbica después de estimular la formación reticular del
tallo cerebral.
PRESENTACIÓN: CLOXAQUIM® GOTAS, frasco por 25 mL, con agradable sabor a
durazno. (Reg. San. INVIMA 2016M-0017079).
REFERENCIAS:
1. Dunlop BW, et al. Ten ways to improve the treatment of depression and anxiety in
adulls. Ment Health Fam Med. 2013 Sep;10(3):175-81;
2. Dold M, et al. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2012, Issue 11. Art. No.:CD006391;
3. Chouinard G, et al. A double-blind randomized clinical trial of rapid tranquilization with
IM clonazepam and IM haloperidol in agitated psychotic patients with manic symptoms.
Can J Psychiatry. 1993; 38 Suppl 4:S114-21.

Ficha Técnica de QUITIDE® 25 y QUITIDE® 100 mg
COMPOSICIÓN: Cada tableta contiene Quetiapina 25 mg o Quetiapina 100 mg, excipientes
c.s. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de trastorno bipolar y esquizofrenia
incluidos.
VIA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
DOSIFICACIÓN: Administración oral, con o sin alimentos, a cualquier hora del día. La
dosis inicial para el tratamiento de la esquizofrenia es de 25 mg dos veces al día, titulada
con incrementos de 25 a 50 mg dos veces al día, con una dosis máxima de 300 a 400
mg/día dos veces al día, esta dosis es recomendable alcanzarla desde el cuarto día de
tratamiento. En el tratamiento de la manía en el trastorno afectivo bipolar se inicia con
una dosis de 50 mg dos veces al día con incrementos de 100 mg día hasta el cuarto día
donde se totalizan 400 mg/día dividida en dos dosis. Dosis máxima de 800 mg/día.
FARMACOLOGÍA Quetiapina ejerce su función antipsicótica en esquizofrenia y trastorno
afectivo bipolar como antagonista de los receptores de dopamina D2 y de serotonina
tipo 2 (5HT2). El antagonismo de los receptores H1 explica la somnolencia observada
con este fármaco. El antagonismo de los receptores alfa 1 explica la hipotensión ortostática
vista con este fármaco. Quetiapina es también antagonista de los receptores 5HT1A
y 5HT2, los receptores D1 y D2 de dopamina. No tiene actividad sobre los receptores
muscarínicos ni receptores de benzodiacepina. La quetiapina es rápidamente absorbida
después de su ingestión oral alcanzando concentraciones pico en plasma a las 1.5
horas. La formulación en tabletas alcanza un 100% de biodisponibilidad, esta se ve
afectada muy poco por la ingestión de comidas pero no requiere ajustes de dosis. La
quetiapina se distribuye ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribución de 10
+− 4 L/Kg. Se une en 83% a las proteína plasmáticas en concentraciones terapéuticas.
La quetiapina es ampliamente metabolizada y solo el 1% se excreta como droga sin
cambios. Se metaboliza en el hígado mediante sulfo-oxidación, la isoenzima CYP3A4
está involucrada en su metabolismo de su metalolito activo la N-desalkil quetiapina.
CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: hipersensibilidad a alguno de los componentes.
existe un aumento del riesgo de mortalidad en pacientes de la tercera
edad con psicosis relacionada a demencia y existe riesgo de autolesión y pensamientos
suicidas.
RESTRICCIONES DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo: Categoría C. No hay estudios adecuados y concluyentes acerca del uso de
quetiapina en embarazo. Quetiapina debe ser usada en el embarazo solo si el potencial
Quetiapina 25mg y 100mg QUITIDE
benéfico justifica los potenciales riesgo para el feto. Quetiapina se excreta en la leche
materna, debido al potencial de eventos adversos serios en los lactantes se debe tomar
la decisión de suspender el medicamento o descontinuar la lactancia si el medicamento
es absolutamente necesario para la salud de la madre.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más comunes incluyen síndrome neuroléptico maligno, hiperglicemia,
dislipidemia y ganancia de peso, discinesia tardía, hipotensión, caídas, incrementos
en la presión arterial, leucopenia, neutropenia y agranulocitosis, cataratas,
prolongación del intervalo QT, convulsiones, hipotiroidismo, hiperprolactinemia, potencial
de retardo congnitivo y motor, alteraciones de la regulación de la temperatura corporal,
disfagia, existen reportes de aumento de accidentes cerebrovasculares en pacientes
con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, pensamientos suicidas en adolescentes
y adultos jóvenes. En estudios de control con placebo en monoterapia en
pacientes adolescentes con esquizofrenia la incidencia de eventos extrapiramidales
como acatisia, temblor e hipoquinesia fupe de 12.9% en el grupo de quetiapina vs 5.3%
en el grupo con placebo.
EVENTOS ADVERSOS QUE LLEVARON A LA DESCONTINUACION DEL FÁRMACO
En estudios clínicos randomizados vs placebo en pacientes con esquizofrenia, los eventos
adversos que llevaron a la descontinuación del medicamento están: somnolencia
(0.8% vs 0% en placebo), hipotensión (0.4% vs 0% con placebo), estos dos últimos
eventos fueron considerados como relacionados con el fármaco. En estudios con
pacientes con trastorno afectivo bipolar las descontinuaciones del tratamiento debido a
eventos adversos fueron del 5.7% con quetiapina vs 5.1% con placebo.
EVENTOS ADVERSOS MAS COMUNMENTE OBSERVADOS EN ESTUDIOS CONTROLADOS
Los eventos más comúnmente observados en pacientes que se sometieron a estudios
clínicos controlados fueron somnolencia (18%), mareo (11%), boca seca (9%) estreñimiento
(8%), incremento de la alanino tranferasa (5%) ganancia de peso (5%) dispepsia
(5%). En estudios con pacientes con trastorno afectivo bipolar los eventos adversos
más comúnmente observados fueron somnolencia (57%), boca seca (44%), mareo
(18%), estreñimiento (10%) y letargia (5%).
CAMBIOS EN LABORATORIOS Y SIGNOS VITALES REGISTRADOS EN PACIENTES
ADULTOS
En estudios controlados vs placebo con 3368 pacientes tomando quetiapina y 1515 en
placebo, la incidencia de neutropenia con recuento de neutrófilos menor a 1×109/L fue
del 0.3% (10/2967), comparado con 0.1% (2/1349) en pacientes tratados con placebo.
Elevaciones transitorias de las transaminasas se han reportado, la incidencia de elevaciones
de las transaminasas 3 veces por encima del valor de referencia normal fue de
6% comparada con 1% en pacientes recibiendo placebo. En pacientes recibiendo dosis
para trastorno afectivo bipolar las elevaciones de las transaminasas se encontraron en
1% tanto en los grupos de quetiapina y placebo.
Disminución de la hemoglobina: En estudios cortos en control con placebo las disminuciones
de la hemoglobina de menos de 13 g/dL en hombres y menor de 12g/dL en mujeres
que hubieran ocurrido en al menos una ocasión aconteció en 8,3% de los pacientes
en quetiapina comparado con 6,2% en los pacientes tratados con placebo.
CAMBIOS ELECTROCARDIOGRÁFICOS EN PACIENTES ADULTOS
No hubo significancia estadística en los pacientes tratados con quetiapina vs placebo
con respecto a los posibles cambios electrocardiográficos, incluyendo posibles cambios
en el QT, QTc e intervalo PR; sin embargo, el evento adverso de taquicardia reveló 1%
de incidencia mayor con respecto a 0.6% en pacientes con placebo.
OTROS EVENTOS ADVERSOS OBSERVADOS DURANTE ESTUDIOS PRE Y POS
MERCADEO EN ADULTOS
Las reacciones observadas en pacientes se clasifican por sistemas de acuerdo al
órgano involucrado y se definen como muy comunes si ocurren en más de 10%, comunes
si está entre más de 1 al 10%, poco común de entre menor a 0,1% a menor del 1%
y raros si la incidencia es menor del 0.01% al 0,1 %
Desórdenes del sistema nerviosos central: Infrecuentes; Sueños anormales, discinesia,
discinesia tardía, movimientos involuntarios, confusión, amnesia, psicosis, alucinaciones,
incremento de la libido, retención urinaria, mioclonia, retención urinaria ataxia, despersonalización,
bruxismo, reacción catatónica. Raros; afasia, coreoatetosis, delirio,
labilidad emocional, neuralgia.
Sistema cardiovascular: infrecuente: vasodilatación, QT prolongado, migraña, bradicardia,
anormalidades de la onda T, bloqueo de rama, accidente cerebrovascular, inversión
de la onda T. Raro: angina de pecho, fibrilación auricular, bloqueo A-V de primer grado,
anormalidades de la onda T, incremento de la duración del QRS.
Sistema respiratorio: Frecuente: Tos, disnea Infrecuente: neumonía, epistaxis, asma,
raro: hipo, hiperventilación.
Metabólicos: Ganancia de peso: frecuente, Basados en los datos acumulativos con
respecto a las bases de datos de estudios, la ganancia de peso (definida como más del
7% de aumento de peso con respecto al peso de base) fue reportado en 9.6% en los
pacientes tratados con quetiapina y 3.8 % en pacientes tratados con placebo. Esto
ocurre primordialmente en las primeras semanas de tratamiento.
Convulsiones: Infrecuente o poco común; ha habido reportes aislados de paciente que
presentaron convulsiones mientras recibieron tratamiento con quetiapina sin embargo la
frecuencia no fue mucho mayor a la de los pacientes tratados con placebo.
Priapismo: Poco frecuente. Ha habido reportes de pacientes con priapismo cuando reciben
tratamiento con quetiapina.
INTERACIONES MEDICAMENTOSAS
Se debe tener especial cuidado en la administración concomitante de quetiapina con
otros medicamentos que actúen en el sistema nervioso central. La ingesta de bebidas
alcohólicas debe ser restringida cuando se consume quetiapina puesto que puede
aumentar los efectos cognitivos y motores de la quetiapina. La quetiapina aumenta sus
niveles cuando se administra junto con inhibidores de la enzima del citocromo P-450
isoenzima CYP3A4 (Ej. Ketoconazol, itraconazol, indinavir, ritonavir, nefazodona) y
disminuye sus niveles al ser administrado junto con inductores de esta enzima (Ej.
carbamazepina, rifampicina, fenitoína), ajustes de las dosis de quetiapina se deben
hacer cuando se administra en conjunto con alguno de estos medicamentos. Puesto
que existe potencial de que la quetiapina induzca hipotensión, la quetiapina puede
aumentar los efectos de la administración antihipertensiva. La quetiapina puede antagonizar
los efectos de la levodopa y los agonistas dopaminérgicos.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
La quetiapina no ha sido estudiada para su potencial adictivo, abuso, tolerancia o
dependencia. Los pacientes que se pongan en tratamiento con quetiapina deben ser
evaluados cuidadosamente si hay una historia de abuso de drogas. La mayoría de
pacientes que han experimentado una sobredosis de quetiapina no han reportado
ningún evento adverso o se recuperaron totalmente de sus reacciones adversas. Una
muerte se reportó en un estudio clínico donde hubo una sobredosis de 13.6 gramos de
quetiapina, los signos clínicos en este caso correspondieron a la sobreexpresión de los
efectos farmacológicos conocidos de la droga como mareo, sedación, hipotensión y
taquicardia. En un caso de sobredosis con 9600 mg se asoció con hipokalemia, y
bloqueo de rama de primer grado. Se han reportado sobredosis con prolongaciones del
intervalo QT. Ha habido casos muy raros de muerte y coma tras la sobredosis de quetiapina.
El manejo médico de la sobredosis se debe hacer con un mantenimiento de la vía
aérea, una adecuada oxigenación y ventilación, un lavado gástrico con carbón activado
por sonda nasogástrica y un laxante puede ser de valor terapéutico. Debe hacerse un
monitoreo continuo de signos vitales y tensión arterial, y monitoreo electrocardiográfico
para controlar la aparición de posibles arritmias. En caso de presentarse hipotermia, se
debe dar tratamiento con líquidos IV y agentes simpaticomiméticos. En casos de extrapiramidalismo
severo se deben administrar fármacos anticolinérgicos. No hay antídoto
específico para la sobredosis de quetiapina.
CONDICIONES DE VENTA: Con fórmula médica PRESENTACIONES: QUITIDE®
25mg Caja por 3 blister, por 10 tabletas cada uno. Registro Sanitario INVIMA
2015M-0016391 QUITIDE 100 mg Caja por 3 blister, por 10 tabletas cada uno. Registro
Sanitario INVIMA 2015M-0016392.
REFERENCIAS:
1. Sakurai H, et al. Pharmacological management of depression: Japanese expert consensus.
J Affect Disord. 2020; 266:626-632;
2. Leonard B & Taylor D. Escitalopram–translating molecular properties into clinical
benefit: reviewing the evidence in major depression. J Psychopharmacol.
2010;24:1143-52;
3. Solmi M, et al. Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti-attention-deficit/
hyperactivity medications and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric
disorders: a large scale systematic meta-review of 78 adverse effects. World
Psychiatry. 2020; 19(2): 214-232;
4. Chawla N, et al. Drug treatment for panic disorder with or without agoraphobia: systematic
review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2022 Jan
19;376:e066084

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR FERBIN®
(Ácido valproico)
Ferbin® 250 mg cápsula
Ferbin® cl 250 mg cápsula
Ferbin® jarabe
COMPOSICIÓN: Cada 5 mL de jarabe contienen 250 mL de ácido valproico. Cada
cápsula y cada cápsula dura con contenido líquido contiene 250 mg de ácido valproico,
excipientes c.s.
INDICACIONES: Antiepiléptico. Estabilizador del ánimo en enfermedad bipolar. Profilaxis
de los ataques de migraña
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral
FORMA FARMACÉUTICA: Cápsula blanda; cápsula dura de gelatina con contenido
líquido; jarabe
DOSIFICACIÓN: Iniciar con 15 mg/kg de peso al día, con incrementos de 5-10 mg cada
semana, hasta lograr el control. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg de peso
al día. Si la dosis es mayor a 250 mg/día, fraccionar en 2 o más tomas, según criterio
médico.
CONTRAINDICACIONES: (CÁPSULA BLANDA) El divalproato sódico no debe ser
administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa.
El divalproato sódico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan
desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial
(POLG, ej. síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años
de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG). El divalproato
sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El
divalproato sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo
de la urea. El diva10lproato sódico está contraindicado en las siguientes situaciones:
Profilaxis de ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil que no
estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato.
El embarazo debe ser excluido antes del inicio del tratamiento con valproato. El divalproato
sódico está contraindicado en pacientes con porfiria. Riesgo de trastornos de la
densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de
FERBIN Ácido Valproico
osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda
monitorear la densidad mineral ósea del paciente. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:
Hepatotoxicidad Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte
de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron
durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal
puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo,
edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse
una pérdida de control de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente
por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática,
antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante
los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la
bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los
casos, aunque también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica
provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de
divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes
tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos
congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados de retraso mental y
con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia
ha indicado que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente
mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones
mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de
pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios
de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad,
la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye
considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento
debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa,
sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó a
pesar de la discontinuación del fármaco. Divalproato de sodio está contraindicado en
pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos causados por mutaciones
en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y
niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden
asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las muertes asociadas al
hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios
causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial (POLG) (ej:
Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos
síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes
con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG,
incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal,
mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor,
neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o
migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse
acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En
pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna
enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de sodio solo debe ser usado después
que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados
estrictamente durante el tratamiento con el divalproato de sodio por el desarrollo
de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico
de función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis mortal en
niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como
hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos
casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de
uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general
y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el
valproato. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal,
náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una
pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse
el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente
debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea. Encefalopatía
hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de
la terapia del valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías
genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa.
Antes de comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes
siguientes una evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable
o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con
el embarazo o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina
elevados en plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema
episódica, ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares
de UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente
hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan
síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia
con valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia
con valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento
y pensamientos suicidas Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos
o comportamientos suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier
indicación. El mayor riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se
observó tan temprano como una semana después de comenzar el tratamiento con AED
y persistió a lo largo de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos
o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia
que en los ensayos clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del
riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los
pacientes tratados con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la
aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas
y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el divalproato
sódico o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y
muchas otras enfermedades para las que se prescriben los AED están asociados con
morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si
surgen durante el tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor
debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado
puede estar relacionada con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y
familias deben ser informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición
o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el
estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos
suicidas, o pensamientos acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación
deben ser informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud.
Interacción con antibióticos carbapenem Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem,
imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico
en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las
concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después
de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa
debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente
o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En
pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión
periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y
otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato
deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y
en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia La frecuencia de efectos
adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar
relacionada con la dosis. En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que
puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia
de efectos adversos. Niñas / Mujeres Adolescentes / Mujeres en edad fértil / Embarazo
El divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, en las adolescentes, en las mujeres
de mujeres en edad fértil y embarazada a menos que otros posibles tratamientos alternativos
sean ineficaces o no tolerados, debe tenerse en cuenta su alto potencial teratogénicos
y el riesgo de trastornos del desarrollo en niños expuestos en el útero al
valproato. El beneficio y el riesgo deben reconsiderarse cuidadosamente en las revisiones
regulares de tratamiento, en la pubertad y cuando una mujer en edad fértil tratada
con divalproato de sodio planea un embarazo, o si queda embarazada. Las mujeres en
edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y ser
informado de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo.
El divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de migraña en las
mujeres embarazadas y en las mujeres en edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos
eficaces. El prescriptor debe asegurarse de que la paciente se le proporciona
información completa sobre los riesgos junto con los materiales pertinentes, como un
folleto de información te, para mantener a su comprensión de los riesgos. En particular,
el prescriptor debe asegurarse de que el paciente entiende: La naturaleza y la magnitud
de los riesgos de exposición durante el embarazo, en particular los riesgos teratogénicos
y los riesgos de trastornos del desarrollo. La necesidad de utilizar métodos anticonceptivos
eficaces. La necesidad de una revisión periódica del tratamiento. La necesidad
de consultar rápidamente a su médico si está pensando en quedar en embarazo o si hay
una posibilidad de embarazo. En las mujeres que planean quedar embarazadas deben
hacerse todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción,
si es posible. Profilaxis de los ataques de migraña: En las mujeres que planean
quedar embarazadas o que están embarazadas la terapia con valproato debería ser
detenido. La terapia de valproato sólo debe continuar después de una nueva evaluación
de los beneficios y riesgos del tratamiento con valproato para la paciente por un médico
experimentado en el tratamiento de la epilepsia o manía. Hiperamonemia Se ha reportado
hiperamonemia en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a
pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo
o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía
hiperamonémica y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia
también debe considerarse en pacientes que presenten hipotermia) Si el amonio está
aumentado, se debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas
para manejar la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar
desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes
y cuando se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de
amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse.
Hiperamonemia y encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato La
administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia
con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por
separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones
agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia
también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos,
signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada medicamento. Se sabe que la
monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas
innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un
riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado,
una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos
enmascarados existentes en personas susceptibles. Hipotermia La hipotermia, definida
como una caída involuntaria en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado
en asociación con la terapia con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia.
Esta reacción adversa puede ocurrir también en pacientes con administración
simultánea de topiramato con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato
o después de aumentar la dosis diaria del topiramato (Se debe considerar descontinuar
el topiramato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse
por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones
significativas en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio.
El manejo clínico debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral
Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible
temporalmente asociado con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los
pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas
de pacientes en valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento
debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral.
Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo
retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños
que fueron expuestos in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase
secundaria de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por
ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de
coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los
pacientes que reciban divalproato sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los
parámetros de coagulación antes de una cirugía planeada. La evidencia de hemorragia,
hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación, es una indicación
para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado que el divalproato sódico
puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente, que son capaces
de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente la concentración del
valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio de la terapia. El valproato
es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito ceto, que puede llevar a
una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha habido reportes de pruebas
de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se desconoce la importancia
clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato
estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales.
Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además, la relevancia de
estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral
máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar
los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los pacientes infectados
con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados clínicamente con
el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente
(CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma
valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano Se han reportado raramente
reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación temporal después
de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos y pediátricos (tiempo
promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque hubo un número limitado
de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se informó de al
menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo,
los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción
cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones
asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías de la prueba
de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia,
neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido
a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse otros síntomas y
signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, debe
suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque se
desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen
este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con hipersensibilidad multiórgano
indicaría que sería una posibilidad. Información para los pacientes Los pacientes y guardianes
deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia
podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto requieren prontamente una evaluación
médica adicional. Debería informarse a los pacientes y guardianes de los signos y
síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica y sugerirles de informar al
prescriptor si alguno de estos síntomas se produce. Ya que el divalproato sódico puede
producir depresión de SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del
SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no participar en actividades
peligrosas, tales como conducir un automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que
se sepa que no están somnolientos a causa del medicamento. Dado que el divalproato
sódico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las pacientes
femeninas en edad fértil que consideren el uso del divalproato sódico, deben ser advertidas
de los riesgos asociados con el uso del divalproato sódico durante el embarazo.
Existen raros reportes de residuo de la medicación en heces, algunos de los cuales se
han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo
ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos acortados del tránsito GI. En algunos
reportes se han observado residuos de la medicación en el contexto de diarrea. Se
recomienda verificar los niveles del valproato en plasma, en los pacientes que tienen
residuos de la medicación en las heces y deberá vigilarse la condición clínica del
paciente. Si es clínicamente indicado, podrá considerarse un tratamiento alternativo.
Uso pediátrico La experiencia indica que los niños menores de dos años corren un
riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente
aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico
se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como
agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse contra los riesgos. Por
encima de la edad de dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia
de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente
mayores. Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos
inductores enzimáticos, requerirán grandes dosis de mantenimiento para
alcanzar el objetivo total y las concentraciones del ácido valproico no ligado. La variabilidad
en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración total del
ácido valproico en suero. La interpretación de las concentraciones del ácido valproico
en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático
y el enlace a las proteínas. Uso geriátrico No se enrolaron pacientes mayores de 65
años en los estudios clínicos doble ciego prospectivo, de manía asociada con enfermedad
bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%)
eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65
años reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La interrupción
del valproato estuvo asociada ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está
claro si estos eventos indican riesgos adicionales o si resultan de la enfermedad médica
preexistente y del uso simultáneo de medicación entre estos pacientes. Un estudio de
pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con la
droga e interrupción de la droga debido a la somnolencia Debe reducirse la dosis inicial
en estos pacientes y deben considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del
tratamiento en pacientes con somnolencia excesiva. Riesgo de trastornos de la densidad
mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de osteopenia,
osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear
la densidad mineral ósea del paciente. CÁPSULA DURA DE CONTENIDO LÍQUIDO
CONTRAINDICACIONES: El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico/
valproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con
disfunción hepática significativa. El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico
está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales
causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de
Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche
desordenes relacionados con POLG). El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido
valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco.
El divalproato sódico/ valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado en pacientes
con trastornos conocidos del ciclo de la urea. El Divalproato de sodio/ valproato sódico/
ácido valproico está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres
embarazadas. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria.
Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede
conducir al desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a
largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente. ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES: Hepatotoxicidad: Se ha observado insuficiencia hepática
que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente
estos incidentes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Una
hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como
malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con
epilepsia, también puede producirse una pérdida de control de las crisis. Los pacientes
deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse
pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de
entonces, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no
deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no
ser anormales en todos los casos, aunque también deben considerar los resultados de
una cuidadosa historia clínica provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución
al administrar productos de divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad
hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos
con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados
de retraso mental y con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en
riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años corren
un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente
aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el ácido valproico se
utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como
agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por
encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia
de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente
mayores. El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de
disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción
hepática progresó a pesar de la discontinuación del fármaco. El ácido valproico
está contraindicado en pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos
causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de
Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que
tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las
muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos
hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial
(POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los
pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse
en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados
a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia
refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo,
retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia,
oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG
debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desórdenes.
En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche
alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el ácido valproico solo debe ser usado
después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser
monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el ácido valproico por el desarrollo
de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico
de función hepática. Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis mortal en
niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como
hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos
casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de
uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general
y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el
valproato. En los estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa
en 2.416 pacientes, representando 1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes
y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia,
podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica.
Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse el valproato. El
tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea
clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a
veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia del valproato en
pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco
comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de
comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes siguientes una
evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía
asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo
o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en
plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica,
ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de
UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres);
4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan
síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con
valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con
valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento
y pensamientos suicidas: Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos
o comportamientos suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier indicación.
El mayor riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se observó
tan temprano como una semana después de comenzar el tratamiento con AED y persistió
a lo largo de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos
o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en
los ensayos clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del riesgo
absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los pacientes
tratados con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la aparición
o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o
cambios inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el divalproato
sódico o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y
muchas otras enfermedades para las que se prescriben los AED están asociadas con
morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si
surgen durante el tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor
debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado
puede estar relacionada con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y
familias deben ser informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición
o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el
estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos
suicidas, o pensamientos acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación
deben ser informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud.
Interacción con antibióticos Carbapenem: Los antibióticos Carbapenem (tales como,
ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido
valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las
crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente
después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva
alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero
caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los
ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico del valproato en pacientes ancianos
con demencia (con edad promedio 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125
mg/día hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente
mayor de pacientes con valproato tuvo somnolencia en comparación con el placebo y
aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación.
Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente
superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente
la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida
de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos
con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de valproato y un
BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente
y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación,
somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción
del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos
o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia: La
frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia)
puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del divalproato
sódico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron
en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un
valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó
el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes
restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En
este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a
concentraciones totales del valproato ≥ 110 μg/mL (en mujeres) o ≥ 135 μg/mL (en varones).
En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que puede acompañar
a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.
Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo del feto de malformaciones
congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico
debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas solamente que
el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada versus los beneficios
potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante cuando el uso de
valproato es considerado para tratar una condición que usualmente no está asociada
con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con potencial de quedar
embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras usan valproato.
Uso en el embarazo: Desde que el uso del divalproato se ha asociado a ciertos defectos
de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando de
uso de divalproato de sodio deben ser aconsejadas acerca del riesgo asociado al uso
de divalproato de sodio durante el embarazo. Valproato está contraindicado para la
profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que sufran de epilepsia o trastorno
bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser
tratadas con valproato a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado
control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los
beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo aún pesan más que los
riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse de manera abrupta en
pacientes en quienes la medicación esté siendo administrada para evitar convulsiones
mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un estatus epiléptico con hipoxia concomitante
y amenaza la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del
desorden convulsivo sea tal que no pongan en riesgo para el paciente, descontinuar la
droga debe ser considerado antes de y durante el embarazo. Sin embargo, no puede
decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones menores no pongan algún
riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia
en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de tener
pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo o vomito inexplicados
o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía hiperamonémica
y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también debe
considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amonio está aumentado, se
debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas para manejar
la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar desordenes
del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando
se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de amonio. Si la
elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse. Hiperamonemia
y encefalopatía Asociada al uso concomitante de topiramato: La administración
concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o
sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los
síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel
de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también
puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas
disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se
asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad
mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia
con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato
y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en
personas susceptibles. Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria
en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia
con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción
adversa puede ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato
con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de
aumentar la dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato
en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de
anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas
en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico
debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral: Existen reportes postmercadeo
de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado
con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes se han recuperado
con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes en
valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado
ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia
cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo
y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos
in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES:
Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación
de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se
recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la
terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciban divalproato
sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros de coagulación
antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del divalproato sódico, como
monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en
promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento de
plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el
tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes,
los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este
estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones
totales del valproato ≥ 110 μg/mL (en mujeres) o ≥ 135 μg/mL (en varones).
La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación,
es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado
que el divalproato sódico puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente,
que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente
la concentración del valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio
de la terapia. El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito
ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha
habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se
desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren
que el valproato estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones
experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además,
la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia
antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en
cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los
pacientes infectados con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados
clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa
carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis
cuando se toma valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano: Se
han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación
temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos
y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque
hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización
y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden
fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente,
presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas
de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis,
anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia,
trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal,
artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse
otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha
esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento
alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros
medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con
hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. JARABE CONTRAINDICACIONES:
El ácido valproico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad
hepática o con disfunción hepática significativa. Está contraindicado en pacientes en
quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la
DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y
niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados
con POLG). Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido
valproico. Está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la
urea. Está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas
y en pacientes con porfiria. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Hepatotoxicidad:
Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que
recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron durante los primeros
seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de
síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y
vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida de control
de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos
síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos
frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses.
Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya
que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, aunque también deben
considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica provisional y del examen
físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de ácido valproico a pacientes
con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes,
los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos
de ataques severos acompañados de retraso mental y con enfermedades cerebrales
orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños
menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad
fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente.
Cuando el ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con
extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse
frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha
indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en
grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento debe suspenderse
inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente.
En algunos casos, la disfunción hepática progresó a pesar de la discontinuación
del fármaco. El ácido valproico está contraindicado en pacientes que tengan desordenes
mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial
γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de
edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática
inducida por ácido valproico y las muertes asociadas al hígado se han reportado en
pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el
gen para la DNA polimerasa γ Mitocondrial (POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher)
en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados
a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas
sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a
encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico
como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora,
miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura
occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica
vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En pacientes mayores a dos años de
edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria,
el ácido valproico solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han
fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento
con el ácido valproico por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante
seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. Pancreatitis: Se han
reportado casos de pancreatitis mortal en niños y adultos que reciben ácido valproico.
Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión de
los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su
uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados
supera la esperada en la población general y ha habido casos en que la pancreatitis
recurrió después de un redesafío con el ácido valproico. En los estudios clínicos,
hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2.416 pacientes, representando
1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos
que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de
pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis,
normalmente deberá suspenderse el ácido valproico. El tratamiento alternativo para
la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado.
Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha
reportado después de la iniciación de la terapia del valproico en pacientes con trastornos
del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente
la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de comenzar la terapia del
ácido valproico, debe considerarse en los pacientes siguientes una evaluación de los
UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada
con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo o postparto, retraso
mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en plasma; 2) aquellos
con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evasión
de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o una historia familiar
de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres); 4) aquellos con otros
signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de la encefalopatía
hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con ácido valproico, deben recibir
tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con ácido valproico,) y ser
evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Comportamiento y pensamientos
suicidas: Se ha reportado un aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas en los pacientes que toman AED para cualquier indicación. El mayor
riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con AED se observó tan temprano
como una semana después de comenzar el tratamiento con AED y persistió a lo largo
de la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos
suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos
clínicos psiquiátricos o de otras condiciones, pero las diferencias del riesgo absoluto
fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los pacientes tratados
con un AED para cualquier indicación deben ser supervisados por la aparición o empeoramiento
de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o cambios
inusuales en el estado de ánimo o del comportamiento. Al prescribir el ácido valproico,
o cualquier otro AED debe sopesarse el riesgo de pensamientos o comportamientos
suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades
para las que se prescriben los AED están asociadas con morbilidad y un
aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Si surgen durante el
tratamiento pensamientos o comportamientos suicidas, el prescriptor debe considerar si
la aparición de estos síntomas en cualquier paciente determinado puede estar relacionada
con la enfermedad a tratar. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser
informados que los AED aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas
y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta por la aparición o empeoramiento
de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo
o comportamiento o la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, o pensamientos
acerca de autolesionarse. Los comportamientos de preocupación deben ser
informados inmediatamente a los prestadores de servicios de salud. Interacción con
antibióticos carbapenem: Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem,
meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a
niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones
del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar
la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa
debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente
o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En un
estudio doble ciego, multicéntrico del ácido valproico, en pacientes ancianos con
demencia (con edad promedio de 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125 mg/día
hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente mayor de
pacientes con ácido valproico, tuvo somnolencia en comparación con el placebo y
aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación.
Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente
superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente
la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida
de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos
con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de ácido valproico,
y un BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más
lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación,
somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción
del ácido valproico, deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta
de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia:
La frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y
trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del ácido
valproico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que
recibieron en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos
un valor de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó
el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los
pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo.
En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente
a concentraciones totales del ácido valproico, = 110 μg/mL (en mujeres) o =
135 μg/mL (en varones). En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que
puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia
de efectos adversos. Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo
del feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el
ácido valproico debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas
solamente que el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada
versus los beneficios potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante
cuando el uso de ácido valproico, considerado para tratar una condición que usualmente
no está asociada con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con
potencial de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras
usan ácido valproico. Uso en el embarazo: Desde que el uso del ácido valproico, se ha
asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva
que estén considerando el uso de ácido valproico, deben ser aconsejadas acerca del
riesgo asociado al uso de ácido valproico, durante el embarazo. El ácido valproico está
contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que
sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas
no deben ser tratadas con ácido valproico, a no ser que otras terapias hayan
fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables.
En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con ácido valproico, durante el
embarazo aún pesan más que los riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse
de manera abrupta en pacientes en quienes la medicación esté siendo
administrada para evitar convulsiones mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un
estatus epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza la vida. En casos individuales
donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sea tal que no pongan en
riesgo para el paciente, descontinuar la droga debe ser considerado antes de y durante
el embarazo. Sin embargo, no puede decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones
menores no pongan algún riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia:
Se ha reportado hiperamonemia en asociación a la terapia con ácido valproico,
y puede estar presente a pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes
que desarrollen letargo o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se
debe considerar una encefalopatía hiperamonémica y se deben medir los niveles de
amonio. La hiperamonemia también debe considerarse en pacientes que presenten
hipotermia. Si el amonio está aumentado, se debe descontinuar la terapia con ácido
valproico. Las intervenciones apropiadas para manejar la hiperamonemia deben iniciarse
y de manera subyacente investigar desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones
asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan, requieren un monitoreo
cercano de niveles en plasma de amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la
terapia con ácido valproico, debe considerarse. Hiperamonemia y encefalopatía asociada
al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y
ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes
que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia
a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la
función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación
de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar
cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia.
Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática
reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía.
Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido
valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles.
Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria en la temperatura
corporal a <35°c (95°f), se ha reportado en asociación con la terapia con ácido valproico,
conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede
ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato con ácido
valproico, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de aumentar la
dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato en pacientes
que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades
clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en sistemas
de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico debe
incluir examen de niveles de amonio. Atrofia cerebral: Existen reportes postmercadeo
de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el
uso de productos de ácido valproico. En algunos casos, los pacientes se han recuperado
con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con
ácido valproico deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser
descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de
atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del
desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos
in-útero a productos de ácido valproico, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria
de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo
fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación
antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes
que reciban ácido valproico, tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros
de coagulación antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del ácido valproico,
como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron
en promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento
de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el
tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes,
los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este
estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a varones).
La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de
la coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia.
Dado que el ácido valproico, puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente,
que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente
la concentración del valproico y de las drogas concomitantes en plasma al
principio de la terapia el valproico es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito
ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en
orina. Ha habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el
valproico. Se desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in
vitro que sugieren que el valproico estimula la replicación del virus del VIH y del CMV,
bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la
hubiere. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes
que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos
deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la
carga viral de los pacientes infectados con el VIH que recibieron valproico o de aquellos
pacientes infectados clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de
palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor
riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproico. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano:
Se han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en
estrecha asociación temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en
pacientes adultos y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a
40). Aunque hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en
hospitalización y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este
desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente,
presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros
sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía,
hepatitis, anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p.
Ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal,
artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión,
pueden producirse otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí.
Si se sospecha esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar
un tratamiento alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada
con otros medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada
con hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. Información
para los pacientes: Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal,
náuseas, vómitos y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto
requieren prontamente una evaluación médica adicional. Debería informarse a los
pacientes y guardianes de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica
y sugerirles de informar al prescriptor si alguno de estos síntomas se produce.
Ya que el ácido valproico puede producir depresión de SNC, especialmente cuando
se combina con otro depresor del SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos
de no participar en actividades peligrosas, tales como conducir un automóvil u
operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no están somnolientos a causa del
medicamento. Dado que el ácido valproico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos
de nacimiento, las pacientes femeninas en edad fértil que consideren el uso del
divalproato sódico, deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso del divalproato
sódico durante el embarazo. Existen raros reportes de residuo de la medicación
en heces, algunos de los cuales se han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales
anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos
acortados del tránsito GI. En algunos reportes se han observado residuos de la
medicación en el contexto de diarrea. Se recomienda verificar los niveles del ácido
valproico en plasma, en los pacientes que tienen residuos de la medicación en las
heces y deberá vigilarse la condición clínica del paciente. Si es clínicamente indicado,
podrá considerarse un tratamiento alternativo. Uso pediátrico: La experiencia indica que
los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar
hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas
previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de pacientes, debe
utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia
deben sopesarse contra los riesgos. Por encima de la edad de dos años, la experiencia
en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente
en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más pequeños,
especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores enzimáticos, requerirán
grandes dosis de mantenimiento para alcanzar el objetivo total y las concentraciones
del ácido valproico no ligado. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica
del monitoreo de la concentración total del ácido valproico en suero. La interpretación
de las concentraciones del ácido valproico en niños debe incluir la consideración de
factores que afectan el metabolismo hepático y el enlace a las proteínas. La toxicología
básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de
4 días de edad) y en ratas juveniles (14 días de edad), son similares a las observadas
en las ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado resultados adicionales,
incluyendo alteraciones renales en ratas juveniles y alteraciones renales y displasia
retiniana en ratas neonatas. Estos hallazgos se produjeron a la dosis de 240 mg/kg/día,
una dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria humana recomendada,
sobre una base de mg/m2. No se observaron estos hallazgos a la dosis de 90 mg/kg
ni al 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre una base de mg/m2. Uso geriátrico:
No se enrolaron pacientes mayores de 65 años en los estudios clínicos dobles ciegos
prospectivos, de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de
casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un
mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesión accidental, infección,
dolor, somnolencia y temblores. La interrupción del valproato estuvo asociada ocasionalmente
con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican riesgos
adicionales o si resultan de la enfermedad médica preexistente y del uso simultáneo de
medicación entre estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con
demencia reveló somnolencia relacionada con la droga e interrupción de la droga
debido a la somnolencia. Debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes y deben
considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del tratamiento en pacientes
con somnolencia excesiva.
INTERACCIONES: Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem,
meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles
subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones
del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia
con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse
si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o
si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos En pacientes de
edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica
de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos
adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse
en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes
con somnolencia excesiva. Hiperamonemia y encefalopatía asociadaa al uso concomitante
de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se
ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado
cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo
incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con
letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia.
En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se
sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con
problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden
tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se
ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar
defectos enmascarados existentes en personas susceptibles.
EFECTOS SECUNDARIOS: Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños
que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones
intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia,
inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.
TOXICIDAD. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de
desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías
cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Este antiepiléptico es totalmente diferente de
los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto
estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente,
ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación
del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su
acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales
exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma
aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de
la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. El mecanismo por el cual
el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este
fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo
aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas
serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña.
Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la
hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato.
CONDICIONES DE COMERCIALIZACIÓN: Venta con Formula Medica
PRESENTACIÓN:
FERBIN® Jarabe frasco por 120 mL con agradable sabor a cereza (Reg. San.
2016M-0004827-R1).
FERBIN®, Caja por 50 cápsulas. (Reg. San. INVIMA. INVIMA 2009 M-012546-R1).
FERBIN® CL Caja por 50 cápsulas. (Reg. San. INVIMA INVIMA 2016M-0011592-R1).
REFERENCIAS:
1. http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_ guidelines/guidelines/bipolar.
pdf;
2. Yatham LN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)
and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management
of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders. 2018;20(2):97-170;
3. Marques, M. et al: Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum 2009;
35(4):1029-41