ÍTEM

DESCRIPCIÓN TÉCNICA

1. COMPOSICIÓN

Cada 100 mL de solución oral contiene cannabidiol 10,0 g, excipientes c.s. Cada 5 ml contienen cannabidiol 500 mg, excipientes c.s.

2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral

3. INDICACIONES

Tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Dravet (SD) en pacientes de 2 o más años de edad que no han respondido a combinaciones convencionales de terapias anticonvulsivas quienes persisten con 2 o más episodios convulsivos por semana. Los diagnósticos deben ser confirmados por el especialista.

4. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral

5. POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN

El tratamiento con el producto deberían iniciarlo y supervisarlo médicos con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Debido al riesgo de lesión hepatocelular, obtener transaminasas séricas (ALT y AST) y niveles de bilirrubina total en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento. Debe ser administrado por vía oral. La dosis inicial es de 2,5 mg/kg dos veces al día (5 mg/kg/día). Los pacientes que toleran el producto 5 mg/kg dos veces al día y requieren una reducción adicional de las convulsiones pueden beneficiarse de un aumento de la dosis hasta una dosis de mantenimiento máxima recomendada de 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día), en incrementos semanales de 2,5 mg/kg dos veces al día (5 mg/kg/día), según lo tolerado. Para los pacientes en los que se justifica una titulación más rápida de 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, la dosis puede aumentarse con una frecuencia mayor que en días alternos. La administración de la dosis de 20 mg/kg/día resultó en reducciones algo mayores en las tasas de crisis que la dosis de mantenimiento recomendada de 10 mg/kg/día, pero con un aumento en las reacciones adversas.

Instrucciones de administración Los alimentos pueden afectar los niveles del producto. Se proporcionará un dispositivo de medición calibrado (ya sea de 5 ml o 1 ml de jeringa oral) y se recomienda medir y administrar con precisión la dosis prescrita. Una cucharadita o cucharada doméstica no es un dispositivo de medición adecuado. Deseche cualquier producto no utilizado que quede 12 semanas después de abrir la botella por primera vez.

Discontinuación del producto. Cuando se suspende el producto, la dosis debe disminuirse gradualmente. Al igual que con todos los fármacos antiepilépticos, debe evitarse la interrupción brusca cuando sea posible, para minimizar el riesgo de aumento de la frecuencia de las crisis y el estado epiléptico. Pacientes con insuficiencia hepática Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Puede ser necesario tener una titulación de dosis más lenta en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave que en pacientes sin insuficiencia hepática (consulte la tabla). El producto no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).

Cada caja de producto incluye: Una jeringa de 1 ml graduada en incrementos de 0,05 ml (cada incremento de 0,05 ml corresponde a 5 mg de cannabidiol). Y una jeringa de 5 ml graduada en incrementos de 0,1 ml (cada incremento de 0,1 ml corresponde a 10 mg de cannabidiol).

Si la dosis calculada es de 100 mg (1 ml) o menos, debe usarse la jeringa para uso oral más pequeña de 1 ml.

Si la dosis calculada es superior a 100 mg (1 ml), debe usarse la jeringa para uso oral más grande de 5 ml.

Discontinuación: Si el tratamiento con cannabidiol debe interrumpirse, la dosis se debe reducir de forma gradual. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con cannabidiol se consiguió reduciendo la dosis en aproximadamente un 10 % al día durante 10 días. En función de las indicaciones médicas, puede requerirse realizar una disminución de la dosis más rápida o más lenta, a discreción del médico prescriptor.

6. MODO DE USO

Debe ser administrado por vía oral. Los alimentos pueden afectar los niveles del producto. Se debe medir y administrar con precisión la dosis prescrita mediante el dispositivo de medición calibrado; una cucharadita o cucharada doméstica no es un dispositivo de medición adecuado. Deseche cualquier producto no utilizado que quede 12 semanas después de abrir la botella por primera vez.

7. CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al cannabidiol o cualquiera de los ingredientes en el producto. Niños menores de 2 años.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Lesión hepatocelular el producto causa elevaciones relacionadas con la dosis de las transaminasas del hígado (alanina aminotransferasa [ALT] y / o aspartato aminotransferasa [AST]). Factores de riesgo para la elevación de la transaminasa: valproato concomitante y clobazam: la mayoría de las elevaciones de ALT se producen en pacientes que tomaron valproato y clobazam concomitante. Considere la interrupción o el ajuste de la dosis de valproato o clobazam si se producen elevaciones de enzimas hepáticas. Dosis: las elevaciones de las transaminasas están relacionadas con la dosis. En general, se notificaron elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN en el 17% de los pacientes que tomaron el producto 20 mg / kg / día en comparación con el 1% en pacientes que tomaron el producto 10 mg / kg / día. Elevaciones basales de transaminasas Los pacientes con niveles basales de transaminasas por encima del LNN presentaron tasas más elevadas de aumento de las transaminasas cuando tomaban cannabidiol. En ensayos controlados en pacientes que tomaron 20 mg / kg / día de cannabidiol, la frecuencia de elevaciones de ALT emergentes del tratamiento más de 3 veces el ULN fue del 30% cuando la ALT estaba por encima del ULN al inicio del estudio, en comparación a 12% cuando la ALT estaba dentro del rango normal al inicio del estudio. Ningún paciente que tomó 10 mg / kg / día de cannabidiol experimentó elevaciones de ALT superiores a 3 veces el ULN cuando el ALT estaba por encima del ULN al inicio del estudio, en comparación con el 2% de los pacientes en los que el ALT estaba dentro del rango normal al inicio. Monitoreo En general, las elevaciones de las transaminasas de más de 3 veces el ULN en presencia de bilirrubina elevada sin una explicación alternativa son un predictor importante de lesión hepática grave. La identificación temprana de enzimas hepáticas elevadas puede disminuir el riesgo de un resultado grave. Los pacientes con niveles de transaminasas basales elevados por encima de 3 veces el ULN, acompañados por elevaciones en la bilirrubina por encima de 2 veces el ULN, deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento con el producto. Antes de comenzar el tratamiento con el producto, deben evaluarse las transaminasas séricas (ALT y AST) y los niveles totales de bilirrubina. Las transaminasas séricas y los niveles totales de bilirrubina deben obtenerse al 1, 3 y 6 meses después del inicio del tratamiento con el producto, y posteriormente periódicamente o según esté clínicamente indicado. Las transaminasas séricas y los niveles totales de bilirrubina también deben evaluarse durante el primer mes después de los cambios en la dosis del producto y la adición o los cambios en los medicamentos que se sabe afectan el hígado. Considerar un monitoreo más frecuente de las transaminasas séricas y la bilirrubina en pacientes que toman valproato o que tienen enzimas hepáticas elevadas al inicio del estudio. Si un paciente desarrolla signos o síntomas clínicos que sugieren una disfunción hepática (p. ej., Náuseas, vómitos, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia o ictericia u orina oscura), mida rápidamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total y modifique o interrumpa tratamiento con el producto, según corresponda. Suspenda el producto en cualquier paciente con elevaciones de los niveles de transaminasas superiores a 3 veces los niveles de ULN y de bilirrubina superiores a 2 veces los valores de ULN. Los pacientes con elevaciones de transaminasas sostenidas de más de 5 veces el ULN también deben interrumpir el tratamiento. Los pacientes con elevaciones prolongadas de transaminasas séricas deben ser evaluados por otras posibles causas. Considere el ajuste de la dosis de cualquier medicamento coadministrado que se sepa que afecta al hígado (por ejemplo, valproato y clobazam). Somnolencia y sedación el producto puede causar somnolencia y sedación. Otros depresores del SNC, incluido el alcohol, podrían potenciar la somnolencia y el efecto sedante del producto. Los prescriptores deben monitorear a los pacientes para detectar somnolencia y sedación y deben recomendar a los pacientes que no conduzcan u operen maquinaria hasta que hayan adquirido suficiente experiencia en el producto para evaluar si esto afecta su capacidad para conducir o manejar maquinaria. Comportamiento e ideación suicida Los medicamentos antiepilépticos (AED), incluido el producto, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con un AED por cualquier indicación deben ser monitoreados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, los pensamientos o comportamientos suicidas o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento. Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia complementaria) de 11 AED diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los AED tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1.8, IC 95%: 1.2, 2.7) de suicidio Pensamiento o comportamiento comparado con pacientes aleatorizados a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media de tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento suicida o ideación entre 27863 pacientes tratados con AED fue del 0,43%, en comparación con el 0,24% entre los 16029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio. El aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con AED se observó tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con AED y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de las 24 semanas. El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los medicamentos en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con FAE de diversos mecanismos de acción y en un rango de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizados. El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos en pacientes con epilepsia que en los ensayos clínicos en pacientes con trastornos psiquiátricos u otras afecciones, pero las diferencias de riesgo absolutas fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátrica. Cualquier médico que considere prescribir el producto o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben AED están asociadas con la morbilidad y la mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, considere si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Reacciones de hipersensibilidad el producto puede causar reacciones de hipersensibilidad. Si un paciente desarrolla reacciones de hipersensibilidad después del tratamiento con el producto, debe suspenderse el medicamento. el producto está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa al cannabidiol o a cualquiera de los ingredientes del producto. Retiro de medicamentos antiepilépticos (AED) Al igual que con la mayoría de los fármacos antiepilépticos, el producto generalmente debe retirarse gradualmente debido al riesgo de un aumento en la frecuencia de las crisis y el estado epiléptico. Pero si se necesita un retiro debido a un evento adverso grave, se puede considerar una interrupción rápida. Embarazo Resumen de riesgos No hay datos adecuados sobre los riesgos de desarrollo asociados con el uso de CBD en mujeres embarazadas. La administración de cannabidiol a animales preñados produjo evidencia de toxicidad en el desarrollo (aumento de la mortalidad embriofetal en ratas y disminución del peso corporal fetal en conejos; disminución del crecimiento, retraso de la maduración sexual, cambios neuroconductuales a largo plazo y efectos adversos sobre el sistema reproductivo en crías de ratas) Exposiciones plasmáticas maternas similares a (conejo) o mayores que (rata) que en humanos en dosis terapéuticas (ver Datos en animales). En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconocen los riesgos de fondo de defectos de nacimiento importantes y aborto involuntario para las poblaciones indicadas. Datos de animales La administración oral de cannabidiol (0, 75, 150 o 250 mg / kg / día) a ratas preñadas durante todo el período de organogénesis dio como resultado la mortalidad embriofetal a la dosis más alta probada. No hubo otros efectos maternos o de desarrollo relacionados con las drogas. La dosis máxima sin efecto para la toxicidad embriofetal en ratas se asoció con exposiciones a plasma materno de cannabidiol (AUC) aproximadamente 16 veces más que en humanos con la dosis recomendada en humanos (RHD) de 20 mg / kg / día. La administración oral de cannabidiol (0, 50, 80 o 125 mg / kg / día) a conejos embarazadas durante la organogénesis produjo una disminución de los pesos corporales fetales y mayores variaciones estructurales fetales a la dosis más alta probada, que también se asoció con toxicidad materna. La exposición al cannabidiol en plasma materno a nivel sin efectos para la toxicidad del desarrollo embriofetal en conejos fue menor que en los humanos en el RHD. Lactancia Resumen de riesgos No hay datos sobre la presencia de cannabidiol o sus metabolitos en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de tener CBD y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante amamantado por el CBD o por la afección materna subyacente. Uso pediátrico La seguridad y la eficacia de la CBD para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de Dravet se han establecido en pacientes de 2 años de edad y mayores. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la CBD en pacientes pediátricos menores de 2 años. Datos de animales juveniles Administración de cannabidiol (dosis subcutáneas de 0 o 15 mg / kg en los Días Postnatales (PND) 4-6 seguido de administración oral de 0, 100, 150 o 250 mg / kg en las PND 7-77) a ratas juveniles durante 10 semanas dio como resultado un aumento del peso corporal, la maduración sexual masculina, los efectos neuroconductuales (disminución de la actividad locomotora y la habituación del sobresalto auditivo), aumento de la densidad mineral ósea y vacuolación de hepatocitos hepáticos. No se estableció una dosis sin efecto. La dosis más baja que causó toxicidad en el desarrollo en ratas juveniles (15 sc / 100 po mg / kg) se asoció con la exposición al cannabidiol aproximadamente 30 veces más que en humanos con la dosis recomendada de 20 mg / kg / día. Uso geriátrico Los ensayos clínicos de CBD en el tratamiento de LGS y DS no incluyeron pacientes mayores de 55 años para determinar si respondieron o no de pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente a partir del límite inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico. Insuficiencia hepática Debido a un aumento en la exposición al CBD, los ajustes de dosis son necesarios en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. La CBD no requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Abuso de drogas y dependencia Sustancia controlada Abuso Los estudios relacionados con el abuso en animales muestran que el cannabidiol no produce respuestas conductuales similares a las de los cannabinoides, incluida la generalización del delta-9- tetrahidrocannabinol (THC) en un estudio de discriminación de drogas. El cannabidiol tampoco produce la autoadministración animal, lo que sugiere que no produce efectos gratificantes. En un estudio de abuso humano, la administración aguda de cannabidiol a usuarios de drogas recreativas, adultos no dependientes a dosis terapéuticas y supra terapéuticas de 750, 1500 y 4500 mg en estado de ayuno (equivalente respectivamente a 10, 20 y 60 mg / kg en un adulto de 75 kg) produjo respuestas sobre medidas subjetivas positivas, tales como “droga me gusta” y “tomo droga de nuevo” que estaban dentro del rango aceptable de placebo. En contraste, 10 y 30 mg de dronabinol (THC sintético, Lista III) y 2 mg de alprazolam (Lista IV) produjeron grandes aumentos en las medidas subjetivas positivas en comparación con el placebo que fueron estadísticamente significativamente mayores que las producidas por el cannabidiol. En otros estudios clínicos de Fase 1 realizados con cannabidiol, no hubo informes de eventos adversos relacionados con el abuso. Dependencia En un estudio de dependencia física en humanos, la administración de cannabidiol 1500 mg / día (750 mg dos veces al día) a adultos durante 28 días no produjo signos ni síntomas de abstinencia durante un período de 6 semanas después de la interrupción del fármaco. Esto sugiere que el cannabidiol no produce dependencia física. Reacciones adversas: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. En ensayos controlados y no controlados en pacientes con LGS y DS, 689 pacientes fueron tratados con CBD, incluidos 533 pacientes tratados durante más de 6 meses y 391 pacientes tratados durante más de 1 año. En un programa de acceso ampliado y otros programas de uso compasivo, 161 pacientes con SD y LGS fueron tratados con CBD, incluidos 109 pacientes tratados durante más de 6 meses, 91 pacientes tratados durante más de 1 año y 50 pacientes tratados durante más de 2 años. En ensayos controlados con placebo de pacientes con LGS o DS (incluye los Estudios 1, 2, 3 y un estudio controlado de Fase 2 en DS), 323 pacientes recibieron CBD. Las reacciones adversas se presentan a continuación; La duración del tratamiento en estos ensayos fue de hasta 14 semanas. Aproximadamente el 46% de los pacientes eran mujeres, el 83% eran caucásicos y la edad media era de 14 años (rango de 2 a 48 años). Todos los pacientes estaban tomando otros AEDs. En ensayos controlados, la tasa de interrupción como resultado de cualquier reacción adversa fue del 2,7% para los pacientes que tomaron CBD 10 mg / kg / día, del 11,8% para los pacientes que tomaron CBD 20 mg / kg / día y del 1,3% para los pacientes que recibieron placebo. La causa más frecuente de interrupciones fue la elevación de las transaminasas. La interrupción de la elevación de las transaminasas se produjo con una incidencia del 1,3% en pacientes que tomaban CBD 10 mg / kg / día, 5,9% en pacientes que tomaban CBD 20 mg / kg / día y 0,4% en pacientes que recibían placebo. La somnolencia, la sedación y el letargo llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3% de los pacientes que tomaron CBD 20 mg / kg / día en comparación con el 0% de los pacientes que tomaron CBD 10 mg / kg / día o con placebo. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en pacientes tratados con CBD (incidencia de al menos el 10% y mayor que el placebo) fueron somnolencia; disminución del apetito; diarrea; elevaciones de transaminasas; fatiga, malestar y astenia; erupción; insomnio, trastorno del sueño y mala calidad del sueño; e infecciones.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Efecto de otros fármacos en el CBD Los inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 o CYP2C19 CBD se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19. Por lo tanto, la administración conjunta con un inhibidor moderado o fuerte de CYP3A4 o CYP2C19 aumentará las concentraciones plasmáticas de cannabidiol, lo que puede resultar en un mayor riesgo de reacciones adversas. Considere una reducción en la dosis de CBD cuando se administra conjuntamente con un inhibidor moderado o fuerte de CYP3A4 o CYP2C19. Inductores fuertes CYP3A4 o CYP2C19 La administración conjunta con un inductor fuerte de CYP3A4 o CYP2C19 disminuirá las concentraciones plasmáticas de cannabidiol, lo que puede disminuir la eficacia de la CBD. Considere un aumento en la dosis de CBD (basado en la respuesta clínica y la tolerabilidad) cuando se coadministra con un inductor CYP3A4 o CYP2C19 fuerte. Efecto de cannabidiol sobre otros fármacos Sustratos UGT1A9, UGT2B7, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 Los datos in vitro predicen las interacciones farmacológicas con los sustratos del CYP1A2 (p. ej., teofilina, cafeína), los sustratos del CYP2B6 (p. ej., bupropión, efavirenz), la uridina 5 ‘difosfo-glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9). (p. ej., gemfibrozil, lamotrigina, morfina, lorazepam) cuando se administra conjuntamente con CBD. También se predice que la administración conjunta de CBD causa interacciones clínicamente significativas con los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9 (por ejemplo, fenitoína). Debido a la posible inhibición de la actividad de la enzima, considere una reducción en la dosis de los sustratos de UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 y CYP2C9, según sea clínicamente adecuado, si se experimentan reacciones adversas cuando se administran concomitantemente con CBD. Debido al potencial tanto para la inducción como para la inhibición de la actividad enzimática, considere ajustar la dosis de los sustratos de CYP1A2 y CYP2B6, según sea clínicamente apropiado. Sustratos sensibles CYP2C19 Los datos in vivo muestran que la administración conjunta de CBD aumenta las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan (es decir, son sustratos de) CYP2C19 (por ejemplo, diazepam) y puede aumentar el riesgo de reacciones adversas con estos sustratos. Considere una reducción en la dosis de los sustratos sensibles del CYP2C19, según sea clínicamente apropiado, cuando se administre conjuntamente con CBD. Clobazam La administración conjunta de CBD produce un aumento de 3 veces en las concentraciones plasmáticas de N-desmetilclobazam, el metabolito activo de clobazam (un sustrato de CYP2C19). Esto puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con clobazam. Considere una reducción en la dosis de clobazam si se experimentan reacciones adversas con clobazam cuando se administran conjuntamente con CBD. Uso concomitante de cannabidiol y valproato El uso concomitante de CBD y valproato aumenta la incidencia de elevaciones de enzimas hepáticas. Se debe considerar la interrupción o reducción de la CBD y / o el valproato concomitante. No se dispone de datos suficientes para evaluar el riesgo de administración concomitante de otros fármacos hepatotóxicos y CDB. Depresores del SNC y alcohol El uso concomitante de CBD con otros depresores del SNC puede aumentar el riesgo de sedación y somnolencia.

10. EFECTOS SECUNDARIOS

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. En ensayos controlados y no controlados en pacientes con LGS y DS, 689 pacientes fueron tratados con CBD, incluidos 533 pacientes tratados durante más de 6 meses y 391 pacientes tratados durante más de 1 año. En un programa de acceso ampliado y otros programas de uso compasivo, 161 pacientes con SD y LGS fueron tratados con CBD, incluidos 109 pacientes tratados durante más de 6 meses, 91 pacientes tratados durante más de 1 año y 50 pacientes tratados durante más de 2 años . En ensayos controlados con placebo de pacientes con LGS o DS (incluye los Estudios 1, 2, 3 y un estudio controlado de Fase 2 en DS), 323 pacientes recibieron CBD. Las reacciones adversas se presentan a continuación; La duración del tratamiento en estos ensayos fue de hasta 14 semanas. Aproximadamente el 46% de los pacientes eran mujeres, el 83% eran caucásicos y la edad media era de 14 años (rango de 2 a 48 años). Todos los pacientes estaban tomando otros AEDs. En ensayos controlados, la tasa de interrupción como resultado de cualquier reacción adversa fue del 2,7% para los pacientes que tomaron CBD 10 mg / kg / día, del 11,8% para los pacientes que tomaron CBD 20 mg / kg / día y del 1,3% para los pacientes que recibieron placebo. La causa más frecuente de interrupciones fue la elevación de las transaminasas. La interrupción de la elevación de las transaminasas se produjo con una incidencia del 1,3% en pacientes que tomaban CBD 10 mg / kg / día, 5,9% en pacientes que tomaban CBD 20 mg / kg / día y 0,4% en pacientes que recibían placebo. La somnolencia, la sedación y el letargo llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3% de los pacientes que tomaron CBD 20 mg / kg / día en comparación con el 0% de los pacientes que tomaron CBD 10 mg / kg / día o con placebo. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en pacientes tratados con CBD (incidencia de al menos el 10% y mayor que el placebo) fueron somnolencia; disminución del apetito; Diarrea; elevaciones de transaminasas; fatiga, malestar y astenia; erupción; insomnio, trastorno del sueño y mala calidad del sueño; e infecciones.

Aumento de la frecuencia de convulsiones: Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, podría producirse un aumento de la frecuencia de convulsiones con relevancia clínica durante el tratamiento con cannabidiol, lo que podría requerir que se ajustase la dosis de cannabidiol y/o del medicamento antiepiléptico concomitante, o que se interrumpa el tratamiento con cannabidiol en caso de que la relación beneficio/riesgo sea negativa. En los ensayos clínicos de fase 3, la frecuencia observada de estado epiléptico fue similar en los grupos tratados con placebo y con cannabidiol.

11. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Se desconocen los mecanismos precisos por los que el cannabidiol ejerce sus efectos anticonvulsivos en humanos. El cannabidiol no ejerce su efecto anticonvulsivo mediante la interacción con los receptores del cannabinoide. El cannabidiol reduce la hiperexcitabilidad neuronal mediante una modulación del calcio intracelular a través del receptor acoplado a proteínas G 55 (GPR55) y los canales del receptor de potencial transitorio vaniloide l (TRPV1), además de la modulación de las señales mediadas por adenosinas mediante la inhibición de la recaptación celular de adenosinas a través del transportador equilibrativo de nucleósidos 1 (ENT-1). Existe la posibilidad de que se produzca un efecto anticonvulsivo añadido en los pacientes derivado de la interacción farmacocinética bidireccional producida entre el cannabidiol y el clobazam, lo que produce aumentos en los niveles circulatorios de sus respectivos metabolitos activos, 7-OH -CBD (aproximadamente 1,5 veces) y N-CLB (aproximadamente el triple). Los cannabinoides se unen a unos receptores específicos denominados cannabinoides, de los que se han descrito al menos dos subtipos (CB-1 y CB-2). Ambos comparten la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteínas G y comprenden siete dominios transmembrana. Están acoplados a proteínas inhibitorias (Gi/o) que producen una inhibición de la formación de AMPc y una concomitante activación de la vía MAPK (Mitogen- Activated Protein Kinase). Además, los receptores CB-1 también están acoplados a canales iónicos a través de distintas subunidades de la proteína, disminuyendo la conductancia de Ca2+ y aumentando la de K+. Existen evidencias neuroanatómicas y electrofisiológicas que sugieren que el receptor CB-1 se encuentra a nivel presináptico, por lo que ejercería funciones moduladoras de la liberación de otros neurotransmisores y de la actividad neuronal. El efecto modulador estaría mediado por el acoplamiento de los cannabinoides a sus receptores inhibiendo los canales presinápticos de Ca2+ y/o activando los canales presinápticos de K+. Los efectos desencadenados serían, dependiendo del neurotransmisor, tanto de tipo inhibitorio como estimulante, sobre la liberación de L-glutamato, GABA, noradrenalina (NA), dopamina (DA), serotonina (5-HT) y acetilcolina (ACh).

12. CONDICIÓN DE VENTA

Con fórmula médica

13. PRESENTACIÓN Y REGISTRO INVIMA

Frasco x 100 mL. Reg. San. INVIMA 2023M-0021102.

1. COMPOSICIÓN

Cada cápsula contiene extracto estandarizado de Ginkgo biloba 80 mg.

2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

3. INDICACIONES

Mejoría del deterioro cognitivo asociado a la edad. Mejoría de la calidad de vida en la demencia leve.

4. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula.

5. POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN

1 cápsula cada 8-12 horas.

6. MODO DE USO

Administrar por vía oral según la dosificación indicada.

7. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los componentes de la planta. Embarazo y lactancia. No utilizarse cuando se presenta alto grado de arteriosclerosis.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Debe tenerse en cuenta que el extracto de ginkgo puede potenciar el efecto de medicamentos anticoagulantes como acenocumarol, warfarina, heparina, el efecto antiagregante plaquetario del ácido acetil salicílico y el ajo. Por lo tanto, se contraindica el uso simultáneo del ginkgo con dichos medicamentos ya que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por otro lado, tampoco debe administrarse Ginkgo biloba en personas epilépticas, pues éste disminuye la eficacia de los medicamentos anticonvulsivantes. Debido al efecto antiagregante plaquetario del ginkgo, se recomienda interrumpir su uso dos semanas antes de una intervención quirúrgica para evitar hemorragias.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

No tome esta combinación con Ginkgo: Ibuprofeno. El tomar ginkgo con ibuprofeno puede retardar demasiado la coagulación de la sangre y aumentar la posibilidad de sufrir hematomas y pérdida de sangre. Medicamentos que retardan la coagulación sanguínea (anticoagulantes / fármacos antiplaquetarios): El tomar ginkgo junto con medicamentos que también retardan la coagulación puede aumentar la posibilidad de sufrir hematomas y pérdida de sangre. Algunos medicamentos que retardan la coagulación sanguínea incluyen ácido acetil salicílico, clopidogrel, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, otros, dalteparina, enoxaparina, heparina, warfarina y otros. Warfarina: se usa para retardar la coagulación sanguínea. El ginkgo también podría retardar la coagulación sanguínea. El tomar ginkgo junto con warfarina podría aumentar las posibilidades de sufrir de hematomas y pérdida de sangre. Puede ser necesario cambiar la dosis de warfarina.

10. EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos indeseables reportados son escasos, tales como problemas digestivos, cutáneos y cefaleas. No existen reportes de interacción medicamentosa. En ratas y en conejos se ha demostrado estar desprovisto de acción teratógena.

11. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

El extracto de Ginkgo biloba actúa a nivel de la microcirculación a nivel arteriolar, capilar y venoso, por inhibición de radicales libres, efectos antiPAF y protección contra el estrés oxidativo, lo cual se traduce en las siguientes ventajas: Facilitación del consumo de oxígeno. Mejoría de la circulación a nivel arterial, venoso y capilar. Protección de la integridad estructural y funcional de las membranas celulares. La experimentación en animales ha demostrado que el extracto de ginkgo, por vía oral, puede tener efectos beneficiosos en el infarto cerebral agudo o isquemia causada por embolismo. Los flavonoides, ginkgólidos y bilobálido parecen estar implicados en dicha actividad, aunque es posible que otros componentes puedan ser los responsables. Los compuestos responsables de la actividad antioxidante conocidos hasta el momento son principalmente los flavonoides y también los terpenos. Los ginkgólidos tienen la capacidad de prevenir la formación de trombos sanguíneos, e inducir un efecto curativo de la trombólisis, según estudios realizados en conejos. Sin embargo, debido a este efecto (antiagregante plaquetario) del ginkgo, se recomienda interrumpir su uso dos semanas antes de una intervención quirúrgica para evitar hemorragias.

12. CONDICIÓN DE VENTA

Venta con fórmula médica.

13. PRESENTACIÓN Y REGISTRO INVIMA

Caja por 10 y 30 cápsulas. Reg. San. INVIMA PFM2014-0002301.

1. COMPOSICIÓN

Cada cápsula contiene extracto estandarizado de Ginkgo biloba 120 mg.

2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

3. INDICACIONES

Coadyuvante en el tratamiento sintomático de vasoconstricción periférica: úlceras varicosas, angiopatías diabéticas, flebitis y hemorroides.

4. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula.

5. POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN

1 cápsula cada 12 horas.

6. MODO DE USO

Administrar por vía oral según la dosificación indicada.

7. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los componentes de la planta. Embarazo y lactancia. No utilizarse cuando se presenta alto grado de arteriosclerosis.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Debe tenerse en cuenta que el extracto de ginkgo puede potenciar el efecto de medicamentos anticoagulantes como acenocumarol, warfarina, heparina, el efecto antiagregante plaquetario del ácido acetil salicílico y el ajo. Por lo tanto, se contraindica el uso simultáneo del ginkgo con dichos medicamentos ya que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por otro lado, tampoco debe administrarse Ginkgo biloba en personas epilépticas, pues éste disminuye la eficacia de los medicamentos anticonvulsivantes. Debido al efecto antiagregante plaquetario del ginkgo, se recomienda interrumpir su uso dos semanas antes de una intervención quirúrgica para evitar hemorragias.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

No tome esta combinación con Ginkgo: Ibuprofeno. El tomar ginkgo con ibuprofeno puede retardar demasiado la coagulación de la sangre y aumentar la posibilidad de sufrir hematomas y pérdida de sangre. Medicamentos que retardan la coagulación sanguínea (anticoagulantes / fármacos antiplaquetarios): El tomar ginkgo junto con medicamentos que también retardan la coagulación puede aumentar la posibilidad de sufrir hematomas y pérdida de sangre. Algunos medicamentos que retardan la coagulación sanguínea incluyen ácido acetil salicílico, clopidogrel, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, otros, dalteparina, enoxaparina, heparina, warfarina y otros. Warfarina: se usa para retardar la coagulación sanguínea. El ginkgo también podría retardar la coagulación sanguínea. El tomar ginkgo junto con warfarina podría aumentar las posibilidades de sufrir de hematomas y pérdida de sangre. Puede ser necesario cambiar la dosis de warfarina.

10. EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos indeseables reportados son escasos, tales como problemas digestivos, cutáneos y cefaleas. No existen reportes de interacción medicamentosa. En ratas y en conejos se ha demostrado estar desprovisto de acción teratógena.

11. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

El extracto de Ginkgo biloba actúa a nivel de la microcirculación a nivel arteriolar, capilar y venoso, por inhibición de radicales libres, efectos antiPAF y protección contra el estrés oxidativo, lo cual se traduce en las siguientes ventajas: Facilitación del consumo de oxígeno. Mejoría de la circulación a nivel arterial, venoso y capilar. Protección de la integridad estructural y funcional de las membranas celulares. La experimentación en animales ha demostrado que el extracto de ginkgo, por vía oral, puede tener efectos beneficiosos en el infarto cerebral agudo o isquemia causada por embolismo. Los flavonoides, ginkgólidos y bilobálido parecen estar implicados en dicha actividad, aunque es posible que otros componentes puedan ser los responsables. Los compuestos responsables de la actividad antioxidante conocidos hasta el momento son principalmente los flavonoides y también los terpenos. Los ginkgólidos tienen la capacidad de prevenir la formación de trombos sanguíneos, e inducir un efecto curativo de la trombólisis, según estudios realizados en conejos. Sin embargo, debido a este efecto (antiagregante plaquetario) del ginkgo, se recomienda interrumpir su uso dos semanas antes de una intervención quirúrgica para evitar hemorragias.

12. CONDICIÓN DE VENTA

Venta con fórmula médica.

13. PRESENTACIÓN Y REGISTRO INVIMA

Caja por 10 y 30 cápsulas. Reg. San. INVIMA PFM2017-0002554.

Ítem

Información

1. Composición

Cada cápsula contiene 250 mg de ácido valproico, excipientes c.s.

2. Indicaciones

Antiepiléptico. Estabilizador del ánimo en enfermedad bipolar. Profilaxis de los ataques de migraña

3. Vía de administración

Oral

4. Forma farmacéutica

Cápsula blanda.

5. Posología y dosificación

Iniciar con 15 mg/kg de peso al día, con incrementos de 5-10 mg cada semana, hasta lograr el control. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg de peso al día. Si la dosis es mayor a 250 mg/día, fraccionar en 2 o más tomas, según criterio médico

6. Modo de uso

Tomas las cápsulas junto con los alimentos para evitar malestares o irritación estomacal. Deben ingerirse enteras, sin masticar, triturar ni romper.

7. Contraindicaciones

El divalproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej. síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG). El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. El diva10lproato sódico está contraindicado en las siguientes situaciones: Profilaxis de ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. El embarazo debe ser excluido antes del inicio del tratamiento con valproato. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria. Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente

8. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hepatotoxicidad Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida de control de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, aunque también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados de retraso mental y con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó a pesar de la discontinuación del fármaco. Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial (POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de sodio solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el divalproato de sodio por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis mortal en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el valproato. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea. Encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia del valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes siguientes una evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Vigilancia neuropsiquiátrica: Los pacientes tratados con antiepilépticos deben ser supervisados por cambios importantes del estado de ánimo o del comportamiento, especialmente al inicio del tratamiento y durante ajustes de dosis. Los pacientes, cuidadores y familias deben informar oportunamente cualquier cambio clínicamente relevante al profesional de salud. Interacción con antibióticos carbapenem Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia La frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Niñas / Mujeres Adolescentes / Mujeres en edad fértil / Embarazo El divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, en las adolescentes, en las mujeres de mujeres en edad fértil y embarazada a menos que otros posibles tratamientos alternativos sean ineficaces o no tolerados, debe tenerse en cuenta su alto potencial teratogénicos y el riesgo de trastornos del desarrollo en niños expuestos en el útero al valproato. El beneficio y el riesgo deben reconsiderarse cuidadosamente en las revisiones regulares de tratamiento, en la pubertad y cuando una mujer en edad fértil tratada con divalproato de sodio planea un embarazo, o si queda embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y ser informado de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo. El divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de migraña en las mujeres embarazadas y en las mujeres en edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces. El prescriptor debe asegurarse de que la paciente se le proporciona información completa sobre los riesgos junto con los materiales pertinentes, como un folleto de información te, para mantener a su comprensión de los riesgos. En particular, el prescriptor debe asegurarse de que el paciente entiende: La naturaleza y la magnitud de los riesgos de exposición durante el embarazo, en particular los riesgos teratogénicos y los riesgos de trastornos del desarrollo. La necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. La necesidad de una revisión periódica del tratamiento. La necesidad de consultar rápidamente a su médico si está pensando en quedar en embarazo o si hay una posibilidad de embarazo. En las mujeres que planean quedar embarazadas deben hacerse todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción, si es posible. Profilaxis de los ataques de migraña: En las mujeres que planean quedar embarazadas o que están embarazadas la terapia con valproato debería ser detenido. La terapia de valproato sólo debe continuar después de una nueva evaluación de los beneficios y riesgos del tratamiento con valproato para la paciente por un médico experimentado en el tratamiento de la epilepsia o manía. Hiperamonemia Se ha reportado hiperamonemia en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía hiperamonémica y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también debe considerarse en pacientes que presenten hipotermia) Si el amonio está aumentado, se debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas para manejar la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse. Hiperamonemia y encefalopatía Asociada al Uso Concomitante de Topiramato La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada medicamento. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles. Hipotermia La hipotermia, definida como una caída involuntaria en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de aumentar la dosis diaria del topiramato (Se debe considerar descontinuar el topiramato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes en valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciban divalproato sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros de coagulación antes de una cirugía planeada. La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado que el divalproato sódico puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente, que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente la concentración del valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio de la terapia. El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los pacientes infectados con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano Se han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. Información para los pacientes Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto requieren prontamente una evaluación médica adicional. Debería informarse a los pacientes y guardianes de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica y sugerirles de informar al prescriptor si alguno de estos síntomas se produce. Ya que el divalproato sódico puede producir depresión de SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no participar en actividades peligrosas, tales como conducir un automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no están somnolientos a causa del medicamento. Dado que el divalproato sódico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las pacientes femeninas en edad fértil que consideren el uso del divalproato sódico, deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso del divalproato sódico durante el embarazo. Existen raros reportes de residuo de la medicación en heces, algunos de los cuales se han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos acortados del tránsito GI. En algunos reportes se han observado residuos de la medicación en el contexto de diarrea. Se recomienda verificar los niveles del valproato en plasma, en los pacientes que tienen residuos de la medicación en las heces y deberá vigilarse la condición clínica del paciente. Si es clínicamente indicado, podrá considerarse un tratamiento alternativo. Uso pediátrico La experiencia indica que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse contra los riesgos. Por encima de la edad de dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores enzimáticos, requerirán grandes dosis de mantenimiento para alcanzar el objetivo total y las concentraciones del ácido valproico no ligado. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración total del ácido valproico en suero. La interpretación de las concentraciones del ácido valproico en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y el enlace a las proteínas. Uso geriátrico No se enrolaron pacientes mayores de 65 años en los estudios clínicos doble ciego prospectivo, de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La interrupción del valproato estuvo asociada ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican riesgos adicionales o si resultan de la enfermedad médica preexistente y del uso simultáneo de medicación entre estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga e interrupción de la droga debido a la somnolencia Debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes y deben considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del tratamiento en pacientes con somnolencia excesiva. Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir el desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente

9. Interacciones

Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Hiperamonemia y encefalopatía asociadaa al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles

10. Efectos secundarios

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas. TOXICIDAD. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal

11. Propiedades farmacodinámicas

Este antiepiléptico es totalmente diferente de los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente, ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato

12. Condición de venta

Venta con fórmula médica

13. Presentación y registro INVIMA

FERBIN®, caja por 50 cápsulas. Reg. San. INVIMA 2009M-012546-R1.

Ítem

Información

1. Composición

Cada cápsula dura con contenido líquido contiene 250 mg de ácido valproico, excipientes c.s.

2. Indicaciones

Antiepiléptico. Estabilizador del ánimo en enfermedad bipolar. Profilaxis de los ataques de migraña

3. Vía de administración

Oral

4. Forma farmacéutica

Cápsula dura de gelatina con contenido líquido.

5. Posología y dosificación

Iniciar con 15 mg/kg de peso al día, con incrementos de 5-10 mg cada semana, hasta lograr el control. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg de peso al día.

6. Modo de uso

Tomas las cápsulas junto con los alimentos para evitar malestares o irritación estomacal. Deben ingerirse enteras, sin masticar, triturar ni romper.

7. Contraindicaciones

CONTRAINDICACIONES: El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico/ valproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa. El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG). El divalproato sódico/valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El divalproato sódico/ valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. El Divalproato de sodio/ valproato sódico/ ácido valproico está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas. El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria. Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir al desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente

8. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hepatotoxicidad: Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida de control de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, aunque también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de divalproato sódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados de retraso mental y con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó a pesar de la discontinuación del fármaco. El ácido valproico está contraindicado en pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y las muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ mitocondrial (POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desórdenes. En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el ácido valproico solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el ácido valproico por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis mortal en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el valproato. En los estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2.416 pacientes, representando 1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia del valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de comenzar la terapia del valproato, debe considerarse en los pacientes siguientes una evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Vigilancia neuropsiquiátrica: Los pacientes tratados con antiepilépticos deben ser supervisados por cambios importantes del estado de ánimo o del comportamiento, especialmente al inicio del tratamiento y durante ajustes de dosis. Los pacientes, cuidadores y familias deben informar oportunamente cualquier cambio clínicamente relevante al profesional de salud. Interacción con antibióticos Carbapenem: Los antibióticos Carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico del valproato en pacientes ancianos con demencia (con edad promedio 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125 mg/día hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente mayor de pacientes con valproato tuvo somnolencia en comparación con el placebo y aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de valproato y un BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del divalproato sódico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales del valproato ≥ 110 µg/mL (en mujeres) o ≥ 135 µg/mL (en varones). En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo del feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas solamente que el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada versus los beneficios potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante cuando el uso de valproato es considerado para tratar una condición que usualmente no está asociada con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con potencial de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras usan valproato. Uso en el embarazo: Desde que el uso del divalproato se ha asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando de uso de divalproato de sodio deben ser aconsejadas acerca del riesgo asociado al uso de divalproato de sodio durante el embarazo. Valproato está contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser tratadas con valproato a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo aún pesan más que los riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse de manera abrupta en pacientes en quienes la medicación esté siendo administrada para evitar convulsiones mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un estatus epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sea tal que no pongan en riesgo para el paciente, descontinuar la droga debe ser considerado antes de y durante el embarazo. Sin embargo, no puede decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones menores no pongan algún riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación a la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía hiperamonémica y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también debe considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amonio está aumentado, se debe descontinuar la terapia con valproato. Las intervenciones apropiadas para manejar la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la terapia con valproato debe considerarse. Hiperamonemia y encefalopatía Asociada al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles. Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria en la temperatura corporal a <35°C (95°F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato con valproato, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de aumentar la dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia Cerebral: Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes en valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos in-útero a productos de valproato. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciban divalproato sódico tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros de coagulación antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del divalproato sódico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento de plaquetas ≤ 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales del valproato ≥ 110 µg/mL (en mujeres) o ≥ 135 µg/mL (en varones). La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado que el divalproato sódico puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente, que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente la concentración del valproato y de las drogas concomitantes en plasma al principio de la terapia. El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el valproato. Se desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los pacientes infectados con el VIH que recibieron valproato o de aquellos pacientes infectados clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano: Se han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad

9. Interacciones

Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Hiperamonemia y encefalopatía asociadaa al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles

10. Efectos secundarios

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas. TOXICIDAD. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal

11. Propiedades farmacodinámicas

Este antiepiléptico es totalmente diferente de los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente, ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato

12. Condición de venta

Venta con fórmula médica

13. Presentación y registro INVIMA

FERBIN® CL caja por 50 cápsulas. Reg. San. INVIMA 2016M-0011592-R1.

Ítem

Información

1. Composición

Cada 5 mL de jarabe contienen 250 mg de ácido valproico, excipientes c.s.

2. Indicaciones

Antiepiléptico. Estabilizador del ánimo en enfermedad bipolar. Profilaxis de los ataques de migraña

3. Vía de administración

Oral

4. Forma farmacéutica

Jarabe.

5. Posología y dosificación

Iniciar con 15 mg/kg de peso al día, con incrementos de 5-10 mg cada semana, hasta lograr el control. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg de peso al día. Si la dosis es mayor a 250 mg/día, fraccionar en 2 o más tomas, según criterio médico

6. Modo de uso

Si la dosis es mayor a 250 mg/día, fraccionar en 2 o más tomas, según criterio médico.

Agite bien el frasco antes de cada uso, mídalo con el dosificador exacto y adminístrelo según la frecuencia diaria indicada por su especialista. Se recomienda administrarlo junto con los alimentos (o poco después) para evitar posibles molestias estomacales.

7. Contraindicaciones

El ácido valproico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa. Está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: Síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG). Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido valproico. Está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas y en pacientes con porfiria

8. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hepatotoxicidad: Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Normalmente estos incidentes ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ir precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también puede producirse una pérdida de control de las crisis. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deben realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y a intervalos frecuentes a partir de entonces, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, aunque también deben considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica provisional y del examen físico. Debe tenerse precaución al administrar productos de ácido valproico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con varios anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos de ataques severos acompañados de retraso mental y con enfermedades cerebrales orgánicas, pueden estar en riesgo particular. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el ácido valproico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El medicamento debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresó a pesar de la discontinuación del fármaco. El ácido valproico está contraindicado en pacientes que tengan desordenes mitocondriales conocidos causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial γ (POLG; ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por ácido valproico y las muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa γ Mitocondrial (POLG) (ej: Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensoriomotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Testear mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desordenes. En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el ácido valproico solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el ácido valproico por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis mortal en niños y adultos que reciben ácido valproico. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados supera la esperada en la población general y ha habido casos en que la pancreatitis recurrió después de un redesafío con el ácido valproico. En los estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2.416 pacientes, representando 1.044 paciente-año de experiencia. Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren una pronta evaluación médica. Si se diagnostica la pancreatitis, normalmente deberá suspenderse el ácido valproico. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tal como sea clínicamente indicado. Trastornos del ciclo de la urea: Encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia del valproico en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de comenzar la terapia del ácido valproico, debe considerarse en los pacientes siguientes una evaluación de los UCD: 1) con una historia de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionadas con el embarazo o postparto, retraso mental inexplicable o historia de amoníaco o glutamina elevados en plasma; 2) aquellos con vómitos y letargo cíclicos, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN bajo, evasión de proteínas; 3) aquellos con antecedentes familiares de UCD o una historia familiar de muertes infantiles inexplicables (especialmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de la encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con ácido valproico, deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de la terapia con ácido valproico,) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Vigilancia neuropsiquiátrica: Los pacientes tratados con antiepilépticos deben ser supervisados por cambios importantes del estado de ánimo o del comportamiento, especialmente al inicio del tratamiento y durante ajustes de dosis. Los pacientes, cuidadores y familias deben informar oportunamente cualquier cambio clínicamente relevante al profesional de salud. Interacción con antibióticos carbapenem: Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico del ácido valproico, en pacientes ancianos con demencia (con edad promedio de 83 años de edad), las dosis aumentaron a 125 mg/día hasta una dosis objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente mayor de pacientes con ácido valproico, tuvo somnolencia en comparación con el placebo y aunque no tuvo poder estadístico, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las interrupciones de la terapia por somnolencia también fueron significativamente superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo una reducida ingesta nutricional asociada con una pérdida de peso. Se observó una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos con una concentración basal de albúmina inferior, menor eliminación de ácido valproico, y un BUN superior. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del ácido valproico, deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico del ácido valproico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en promedio aproximadamente una dosis de 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el tratamiento y su recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales del ácido valproico, = 110 µg/mL (en mujeres) o = 135 µg/mL (en varones). En consecuencia, debe sopesarse el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas, frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo del feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas solamente que el riesgo haya sido extensamente discutido con la paciente y sopesada versus los beneficios potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante cuando el uso de ácido valproico, considerado para tratar una condición que usualmente no está asociada con lesión permanente o muerte (ej: Migraña). Las mujeres con potencial de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras usan ácido valproico. Uso en el embarazo: Desde que el uso del ácido valproico, se ha asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando el uso de ácido valproico, deben ser aconsejadas acerca del riesgo asociado al uso de ácido valproico, durante el embarazo. El ácido valproico está contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. Las mujeres que sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser tratadas con ácido valproico, a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con ácido valproico, durante el embarazo aún pesan más que los riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse de manera abrupta en pacientes en quienes la medicación esté siendo administrada para evitar convulsiones mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un estatus epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sea tal que no pongan en riesgo para el paciente, descontinuar la droga debe ser considerado antes de y durante el embarazo. Sin embargo, no puede decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones menores no pongan algún riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación a la terapia con ácido valproico, y puede estar presente a pesar de tener pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollen letargo o vomito inexplicados o cambios en el estado mental, se debe considerar una encefalopatía hiperamonémica y se deben medir los niveles de amonio. La hiperamonemia también debe considerarse en pacientes que presenten hipotermia. Si el amonio está aumentado, se debe descontinuar la terapia con ácido valproico. Las intervenciones apropiadas para manejar la hiperamonemia deben iniciarse y de manera subyacente investigar desordenes del ciclo de la urea. Elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan, requieren un monitoreo cercano de niveles en plasma de amonio. Si la elevación persiste, descontinuar la terapia con ácido valproico, debe considerarse. Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles. Hipotermia: La hipotermia, definida como una caída involuntaria en la temperatura corporal a <35°c (95°f), se ha reportado en asociación con la terapia con ácido valproico, conjuntamente con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa puede ocurrir también en pacientes con administración simultánea de topiramato con ácido valproico, después de comenzar el tratamiento de topiramato o después de aumentar la dosis diaria del topiramato. Se debe considerar descontinuar el topiramato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en sistemas de órganos mayores como el cardiovascular o respiratorio. El manejo clínico debe incluir examen de niveles de amonio. Atrofia cerebral: Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el uso de productos de ácido valproico. En algunos casos, los pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con ácido valproico deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos in-útero a productos de ácido valproico, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES: Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación de plaquetas y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, bajo fibrinógeno), se recomienda hacer recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciban ácido valproico, tengan recuentos de plaquetas y control de los parámetros de coagulación antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del ácido valproico, como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron en promedio aproximadamente 50 mg/kg/día, tuvieron al menos un valor del recuento de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuó el tratamiento y el recuento de plaquetas regresó a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a varones). La evidencia de hemorragia, hematomas o de un trastorno de la hemóstasis o de la coagulación, es una indicación para la reducción de la dosis o el retiro de la terapia. Dado que el ácido valproico, puede interactuar con medicamentos administrados simultáneamente, que son capaces de inducción enzimática, se recomienda evaluar periódicamente la concentración del valproico y de las drogas concomitantes en plasma al principio de la terapia el valproico es eliminado parcialmente en la orina como un metabolito ceto, que puede llevar a una interpretación errónea de la prueba de cetona en orina. Ha habido reportes de pruebas de la función tiroidea alterada, asociada con el valproico. Se desconoce la importancia clínica de estos reportes. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproico estimula la replicación del virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconoce la consecuencia clínica, si la hubiere. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la vigilancia periódica de la carga viral de los pacientes infectados con el VIH que recibieron valproico o de aquellos pacientes infectados clínicamente con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproico. Reacciones de hipersensibilidad multiórgano: Se han reportado raramente reacciones de hipersensibilidad multiórgano, en estrecha asociación temporal después de la iniciación de la terapia del valproato, en pacientes adultos y pediátricos (tiempo promedio de detección 21 días; intervalo de 1 a 40). Aunque hubo un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se informó de al menos una muerte. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y erupción cutánea, asociadas con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías de la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. Ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden producirse otros síntomas y signos del sistema de órganos no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, debe suspenderse la terapia con valproato y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque se desconoce la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este síndrome, la experiencia entre drogas asociada con hipersensibilidad multiórgano indicaría que sería una posibilidad. Información para los pacientes: Los pacientes y guardianes deben ser advertidos que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y por lo tanto requieren prontamente una evaluación médica adicional. Debería informarse a los pacientes y guardianes de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica y sugerirles de informar al prescriptor si alguno de estos síntomas se produce. Ya que el ácido valproico puede producir depresión de SNC, especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no participar en actividades peligrosas, tales como conducir un automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no están somnolientos a causa del medicamento. Dado que el ácido valproico ha sido asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las pacientes femeninas en edad fértil que consideren el uso del divalproato sódico, deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso del divalproato sódico durante el embarazo. Existen raros reportes de residuo de la medicación en heces, algunos de los cuales se han observado en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales, con tiempos acortados del tránsito GI. En algunos reportes se han observado residuos de la medicación en el contexto de diarrea. Se recomienda verificar los niveles del ácido valproico en plasma, en los pacientes que tienen residuos de la medicación en las heces y deberá vigilarse la condición clínica del paciente. Si es clínicamente indicado, podrá considerarse un tratamiento alternativo. Uso pediátrico: La experiencia indica que los niños menores de dos años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones mencionadas previamente. Cuando el divalproato sódico se utiliza en este grupo de pacientes, debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse contra los riesgos. Por encima de la edad de dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores enzimáticos, requerirán grandes dosis de mantenimiento para alcanzar el objetivo total y las concentraciones del ácido valproico no ligado. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración total del ácido valproico en suero. La interpretación de las concentraciones del ácido valproico en niños debe incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y el enlace a las proteínas. La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de 4 días de edad) y en ratas juveniles (14 días de edad), son similares a las observadas en las ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado resultados adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas juveniles y alteraciones renales y displasia retiniana en ratas neonatas. Estos hallazgos se produjeron a la dosis de 240 mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria humana recomendada, sobre una base de mg/m2. No se observaron estos hallazgos a la dosis de 90 mg/kg ni al 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre una base de mg/m2. Uso geriátrico: No se enrolaron pacientes mayores de 65 años en los estudios clínicos dobles ciegos prospectivos, de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La interrupción del valproato estuvo asociada ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican riesgos adicionales o si resultan de la enfermedad médica preexistente y del uso simultáneo de medicación entre estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga e interrupción de la droga debido a la somnolencia. Debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes y deben considerarse reducciones de la dosis o descontinuación del tratamiento en pacientes con somnolencia excesiva

9. Interacciones

Los antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, provocando la pérdida del control de las crisis. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el carbapenem. La terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa debe considerarse si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis. Somnolencia en los ancianos En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y existir supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Las reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deben considerarse en los pacientes con reducida ingesta de alimentos o de líquidos y en los pacientes con somnolencia excesiva. Hiperamonemia y encefalopatía asociadaa al uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cada medicación por separado. Los síntomas clínicos de la hiperamonemia a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o de la función cognitiva con letargo o vomito. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En muchos casos, signos y síntomas disminuyen al descontinuar cada droga. Se sabe que la monoterapia con topiramato se asocia con hiperamonemia. Pacientes con problemas innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un riesgo incrementado de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre el topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos enmascarados existentes en personas susceptibles

10. Efectos secundarios

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas. TOXICIDAD. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal

11. Propiedades farmacodinámicas

Este antiepiléptico es totalmente diferente de los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente, ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato

12. Condición de venta

Venta con fórmula médica

13. Presentación y registro INVIMA

FERBIN® jarabe frasco por 120 mL con agradable sabor a cereza. Reg. San. INVIMA 2016M-0004827-R1.

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DESCRIPCIÓN TÉCNICA

1. COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA de ZINTERGIA contiene: 100 mg de amantadina (como clorhidrato).

2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

3. INDICACIONES

Coadyuvante en el manejo de la enfermedad de Parkinson. Trastornos de movimiento extrapiramidales inducidos por medicamentos. Prevención y tratamiento de infecciones respiratorias por virus de influenza.

4. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula.

5. POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN

En el control de síntomas de EP, como profilaxis y tratamiento de discinesia, control de reacciones extrapiramidales se recomienda: Aumentar progresivamente la posología comenzando con una dosis de 100 mg al día, hasta llegar a 400 mg al día según las necesidades del paciente. No deben superarse las dosis máximas de 600 mg diarios.

6. MODO DE USO

Administrar por vía oral según la dosificación indicada.  Las cápsulas se deben tragar enteras con algo de líquido, sin romper, aplastar, masticar o disolver.

7. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al medicamento, lactancia, pacientes con antecedentes de epilepsia o úlcera gastroduodenal.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Adminístrese con precaución a pacientes con arteriosclerosis cerebral. El tratamiento no debe ser interrumpido bruscamente.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Aumenta efecto/toxicidad de: Anticolinérgicos, clorfenamina. Precaución en concomitancia con estimulantes centrales. Sinergismo de efectos neurotóxicos con bupropión. Concentración plasmática aumentada por hidroclorotiazida, triamtireno. Toxicidad aumentada por: Quinina, quinidina. Disminución mutua de eliminación renal con trimetoprim. Velocidad de excreción disminuida por alcalinizantes de orina.

10. EFECTOS SECUNDARIOS

Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas son: Náusea, vértigo e insomnio (frecuencia de 5%).

11. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

En el tratamiento de Enfermedad de Parkinson (EP), Zintergia restablece el equilibrio de dopamina, aumentando la liberación de dopamina y disminuyendo su recaptación, con lo cual el paciente recupera movilidad, por control de rigidez, temblor y bradicinesia. Los datos de estudios realizados muestran que: Mejora las concentraciones extracelulares de dopamina por medio de aumento de la liberación de dopamina, o por disminución de la recaptación de dopamina por neuronas presinápticas; que estimula directamente al receptor de dopamina, o convierte el sistema dopaminérgico a un estado más sensible; que dentro del rango terapéutico, antagoniza de manera no competitiva los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA).

12. CONDICIÓN DE VENTA

Venta con fórmula médica.

13. PRESENTACIÓN Y REGISTRO INVIMA

ZINTERGIA caja por 20 cápsulas en blister de aluminio. Cada cápsula contiene 100 mg de amantadina clorhidrato. Reg. San. INVIMA 2017M-0001900-R2.

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DESCRIPCIÓN TÉCNICA

1. COMPOSICIÓN

Cada 100 mL de ZIPED® contiene sulfato de zinc monohidrato equivalente a 2 mg/mL de zinc elemental, excipientes c.s.

2. VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

3. INDICACIONES

Coadyuvante en el manejo de la diarrea persistente en niños. El producto debe administrarse por catorce días como complemento a las sales de rehidratación oral, como lo recomienda la OMS, con el objetivo de prevenir recaídas en las diarreas persistentes en niños.

4. FORMA FARMACÉUTICA

Jarabe.

5. POSOLOGÍA Y DOSIFICACIÓN

Niños menores de 6 meses: 1 mL de Sulfato de Zinc, una vez al día después de comidas. Niños mayores de 6 meses: 1 cucharadita (5 mL) de Sulfato de Zinc (20 mg) al día después de la comida.

6. MODO DE USO

Administrar por vía oral después de comidas, según edad.

7. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al zinc o a cualquiera de los componentes.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

No indicadas.

9. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La absorción puede verse reducida por suplementos de hierro, penicilamina, preparaciones que contengan fósforo y tetraciclinas. Los suplementos de cinc reducen la absorción de cobre, ciprofloxacino, hierro, norfloxacino, penicilamina y tetraciclinas. Las dietas ricas en fitato (cereales), fibra y fosfato (productos lácteos) obstaculizan la absorción intestinal de zinc, al igual que el café si se ingiere con las comidas.

10. EFECTOS SECUNDARIOS

Las reacciones adversas más frecuentes son: Irritabilidad, cefalea y adormecimiento; también puede producir dolor abdominal, dispepsia, náusea, vómitos, diarreas, irritación gástrica y gastritis. Estas son particularmente comunes si las sales de zinc se toman con el estómago vacío y se puede reducir con la administración de alimentos. Aunque rara vez, ha ocurrido sangrado gástrico durante la terapia con zinc.

11. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

El zinc es un elemento esencial en el metabolismo celular, formación de los huesos y el crecimiento, es un constituyente de muchos sistemas enzimáticos, es indispensable para la función normal del sistema inmune y desarrollo neurológico del niño; ayuda a la maduración sexual y en la cicatrización de heridas y quemaduras. Es un mineral que actúa como cofactor para más de 100 enzimas, en las cuales posee tres funciones en sistemas de metaloenzimas dependientes del zinc: Catalítica, co-catalítica y estructural. Es importante en el metabolismo de ácidos nucleicos y síntesis proteica. Es necesario para el crecimiento, la maduración y funcionamiento sexual, apetito, agudeza del gusto y curación de las heridas.

12. CONDICIÓN DE VENTA

Venta libre.

13. PRESENTACIÓN Y REGISTRO INVIMA

ZIPED® frasco x 90 mL. Reg. San. INVIMA 2020M-0013945-R1.